Investigaciones anteriores han revelado que los CoV son propensos a la transmisión entre especies. Por lo tanto, La recopilación de más información sobre los animales CoV es vital para predecir futuros brotes de CoV y prevenir eventos de transmisión zoonótica.
Estudio:un análisis comparativo de las proteínas nucleocápsidas (N) del coronavirus revela que la proteína SADS-CoV N antagoniza la producción de IFN-β al inducir la ubiquitinación de RIG-I. Haber de imagen:Design_Cells / Shutterstock.com
Los investigadores han revelado recientemente el síndrome de diarrea aguda porcina (SADS) -CoV, que pertenece al género Alphacoronavirus, como un patógeno novedoso que causa diarrea en lechones recién nacidos. SADS-CoV, que también se conoce como alfacoronavirus entérico porcino (SeACoV), había informado tasas de mortalidad superiores al 35% en el sur de China durante un brote de 2017.
Aparte de SADS-CoV, hasta la fecha se han identificado cuatro CoV porcinos más; a saber, virus de la gastroenteritis transmisible (TGEV), virus de la encefalomielitis hemaglutinante porcina (PHEV), virus de la diarrea epidémica porcina (PEDV), y coronavirus delta porcino (PDCoV). Como SADS-CoV está estrechamente relacionado con las cepas de murciélago CoV HKU2, Los científicos creen que esta cepa ha surgido como resultado de la deriva genética o ocurrencias de recombinación entre CoVs coinfectantes.
Los estudios genómicos han demostrado que SADS-CoV comprende una secuencia genética que consta de cuatro proteínas estructurales, siete marcos de lectura abiertos independientes (ORF) que codifican dieciséis proteínas no estructurales, y una proteína accesoria, todos los cuales son similares a los que están presentes en muchos CoV. De las cuatro proteínas estructurales, la proteína nucleocápsida (N) contiene una secuencia genómica altamente conservada que se expresa en gran medida. La proteína N juega un papel en la infección viral y también está involucrada en la transcripción del ácido ribonucleico (ARN) subgenómico. replicación del genoma viral, y su interacción con otras proteínas para apoyar el ensamblaje del virión.
Estudios anteriores han sugerido que la proteína SADS-CoV N está involucrada en la evasión del virus de la respuesta inmune innata del huésped. que es la primera línea de defensa del cuerpo contra patógenos dañinos. Más lejos, la vía de señalización del interferón tipo I (IFN) juega un papel importante en la protección del huésped contra la infección viral, que incluye la identificación primaria de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR).
Como otros virus de ARN, Los CoV producen PAMP que incluyen ARN bicatenario (dsRNA) y ARN 5′-ppp intermedios en el citoplasma durante la replicación. A continuación, estos PAMP se identifican mediante receptores de reconocimiento de patrones del huésped (PRR), como los receptores similares al gen I (RIG-I) inducible por ácido retinoico (RLR). El posreconocimiento y activación de RIG-I y / o el gen 5 asociado a la diferenciación de melanoma (MDA5) conducen a su interacción con los dominios de activación y reclutamiento de caspasa (CARD).
Después, se forman polímeros similares a priones, que estimula la corriente abajo
TANK vinculante quinasa 1 (TBK1) e inhibidor de κ B quinasa-ϵ (IKKϵ). La activación de TBK1 conduce a la fosforilación del factor regulador de interferón 3 (IRF3) que, Sucesivamente, promueve la producción de IFN de tipo I. Esto finalmente conduce a la expresión de cientos de genes estimulados por IFN (ISG).
Los ISG se expresan de manera autocrina y paracrina en un esfuerzo por proteger a la célula huésped de la invasión viral. A pesar de estas defensas innatas, los virus a menudo pueden evolucionar para evadir las defensas de la célula huésped. Por ejemplo, varios CoV pueden inhibir las respuestas de IFN del huésped durante la infección.
Un estudio reciente publicado en Fronteras en inmunología se centra en las funciones de la proteína SADS-CoV N en la supresión de IFN durante la infección. En este estudio, Los investigadores compararon las similitudes de aminoácidos entre las proteínas N de varios CoV pertenecientes a cuatro géneros diferentes. También se discuten los objetivos de cada proteína N asociada con la señalización de IFN. El mecanismo de inhibición de IFN se ha determinado utilizando la proteína N SADS-CoV mediante análisis comparativo.
Los investigadores de este estudio revelaron que para la supresión de la señalización de IFN, el paso de reconocimiento de PAMP es un objetivo crítico para la proteína N. Para tal fin, la interacción entre la proteína SADS-CoV N y RIG-I desencadena la ubiquitinación, que promueve la degradación dependiente del proteasoma. Esto conduce a la supresión de las respuestas de IFN del anfitrión.
Este estudio también evaluó varias proteínas N de SADS-CoV para evaluar su capacidad para inhibir la respuesta al IFN. Por último, los investigadores encontraron que la inhibición de esta respuesta no depende de la similitud de la secuencia de aminoácidos. Por ejemplo, Existe una similitud de aminoácidos del 91,2% entre el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV. Sin embargo, en términos de los mecanismos en juego para el SARS-CoV-2, la proteína N podría inhibir la actividad del promotor de IFN, que de otra manera es inducida por RIG-I, MAVS, TBK1, y IKKϵ, mientras que la proteína N del SARS-CoV no lo hizo.
Tal resultado destaca la importancia de la estructura terciaria en la definición de la función de la proteína. Sigue habiendo un vacío en la investigación actual en una comprensión completa de la estructura terciaria de la proteína CoV N. Si bien esto puede ser cierto, Los datos sobre las estructuras del dominio N terminal (NTD) y el dominio C terminal (CTD) de varias proteínas CoV N están disponibles actualmente.
El resultado de la investigación actual está en línea con informes anteriores. Para tal fin, estudios previos han demostrado que la proteína N en PEDV provoca respuestas de IFN del huésped al interactuar con TBK1 directamente. Adicionalmente, la proteína N del SARS-CoV interactúa directa o indirectamente con TRIM25 y la proteína activadora de la proteína quinasa R (PACT) para activar RIG-I.
La presente investigación también ha sugerido que la proteína N de SADS-CoV se dirige a los pasos iniciales de la respuesta al IFN y puede interferir directamente con la activación de RIG-I. Este análisis comparativo también ha demostrado que la interferencia con RIG-I podría ser el método principal para que la proteína N de SADS-CoV suprima la señalización del receptor similar a RIG-I (RLR). Este estudio observó que la proteína SADS-CoV N se dirige a RIG-I para inhibir la actividad del promotor de IFN-β.
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