Eerder onderzoek heeft aangetoond dat CoV's vatbaar zijn voor overdracht tussen soorten. Daarom, het verzamelen van meer informatie over CoV's bij dieren is van vitaal belang om toekomstige CoV-uitbraken te voorspellen en zoönotische transmissiegebeurtenissen te voorkomen.
Studie:een vergelijkende analyse van coronavirus-nucleocapside (N)-eiwitten onthult dat het SADS-CoV N-eiwit de productie van IFN-β antagoniseert door ubiquitinatie van RIG-I te induceren. Afbeelding tegoed:Design_Cells / Shutterstock.com
Onderzoekers hebben onlangs Swine Acute Diarree Syndroom (SADS)-CoV onthuld, die behoort tot het geslacht Alphacoronavirus, als een nieuwe ziekteverwekker die diarree veroorzaakt bij pasgeboren biggen. SADS-CoV, dat ook bekend staat als het varkens enterisch alfacoronavirus (SeACoV), had tijdens een uitbraak in 2017 sterftecijfers van meer dan 35% gerapporteerd in Zuid-China.
Afgezien van SADS-CoV, tot op heden zijn nog vier varkens-CoV's geïdentificeerd; namelijk, overdraagbaar gastro-enteritisvirus (TGEV), varkens hemagglutinerend encefalomyelitisvirus (PHEV), varkens epidemisch diarree virus (PEDV), en varkens-delta-coronavirus (PDCoV). Aangezien SADS-CoV nauw verwant is aan vleermuis CoV HKU2-stammen, wetenschappers geloven dat deze soort is ontstaan als gevolg van genetische drift of recombinatie tussen co-infectieuze CoV's.
Genomische studies hebben aangetoond dat SADS-CoV een genetische sequentie omvat die bestaat uit vier structurele eiwitten, zeven onafhankelijke open leesframes (ORF's) die coderen voor zestien niet-structurele eiwitten, en een accessoire eiwit, die allemaal vergelijkbaar zijn met wat aanwezig is in veel CoV's. Van de vier structurele eiwitten, het nucleocapside (N) eiwit bevat een sterk geconserveerde genomische sequentie die sterk tot expressie wordt gebracht. Het N-eiwit speelt een rol bij virale infectie en is ook betrokken bij subgenomische ribonucleïnezuur (RNA) transcriptie, virale genoomreplicatie, en de interactie met andere eiwitten om de virionassemblage te ondersteunen.
Eerdere studies hebben gesuggereerd dat het SADS-CoV N-eiwit betrokken is bij het ontwijken door het virus van de aangeboren immuunrespons van de gastheer, dat is de eerste verdedigingslinie van het lichaam tegen schadelijke ziekteverwekkers. Verder, de type I interferon (IFN) signaalroute speelt een belangrijke rol bij de bescherming van de gastheer tegen virale infectie, die primaire identificatie van pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) door patroonherkenningsreceptoren (PRR's) omvat.
Net als andere RNA-virussen, CoV's produceren PAMP's, waaronder dubbelstrengs RNA (dsRNA) en 5'-ppp RNA-tussenproducten in het cytoplasma tijdens replicatie. Deze PAMP's worden vervolgens geïdentificeerd door gastheerpatroonherkenningsreceptoren (PRR's) zoals retinoïnezuur-induceerbare gen I (RIG-I)-achtige receptoren (RLR). Na herkenning en activering van RIG-I en/of melanoomdifferentiatie-geassocieerd gen 5 (MDA5) leidt tot hun interactie met caspase-activerings- en rekruteringsdomeinen (CARD's).
Vervolgens, prionachtige polymeren worden gevormd, die de stroomafwaartse stimuleert
TANK bindend kinase 1 (TBK1) en remmer van κ B-kinase-ϵ (IKKϵ). De activering van TBK1 leidt tot de fosforylering van interferonregulerende factor 3 (IRF3) die, beurtelings, bevordert de productie van type I IFN's. Dit leidt uiteindelijk tot de expressie van honderden IFN-gestimuleerde genen (ISG's).
ISG's worden op een autocriene en paracriene manier tot expressie gebracht in een poging de gastheercel te beschermen tegen virale invasie. Ondanks deze aangeboren verdedigingen, virussen kunnen vaak evolueren om de afweer van de gastheercel te ontwijken. Bijvoorbeeld, verschillende CoV's kunnen gastheer-IFN-responsen tijdens infectie remmen.
Een recente studie gepubliceerd in Grenzen in de immunologie richt zich op de rol van het SADS-CoV N-eiwit bij IFN-onderdrukking tijdens infectie. In dit onderzoek, onderzoekers vergeleken de aminozuurovereenkomsten tussen N-eiwitten van verschillende CoV's die tot vier verschillende geslachten behoren. De doelen van elk N-eiwit geassocieerd met IFN-signalering worden ook besproken. Het mechanisme van IFN-remming is bepaald met behulp van SADS-CoV N-eiwit via vergelijkende analyse.
De onderzoekers van deze studie onthulden dat voor de onderdrukking van IFN-signalering, de PAMP-herkenningsstap is een kritisch doelwit voor het N-eiwit. Hiertoe, de interactie tussen het SADS-CoV N-eiwit en RIG-I veroorzaakt alomtegenwoordigheid, die proteasoomafhankelijke afbraak bevordert. Dit leidt tot onderdrukking van de IFN-reacties van de gastheer.
Deze studie heeft ook verschillende N-eiwitten van SADS-CoV geëvalueerd om hun vermogen om de IFN-respons te remmen te beoordelen. uiteindelijk, de onderzoekers ontdekten dat de remming van deze reactie niet afhankelijk is van de aminozuursequentieovereenkomst. Bijvoorbeeld, er is een aminozuurovereenkomst van 91,2% tussen SARS-CoV-2 en SARS-CoV. Echter, in termen van de mechanismen die spelen voor SARS-CoV-2, het N-eiwit zou de activiteit van de IFN-promoter kunnen remmen, die anders wordt veroorzaakt door RIG-I, MAVS, TBK1, en IKKϵ, terwijl het SARS-CoV N-eiwit dit niet deed.
Een dergelijk resultaat benadrukt het belang van de tertiaire structuur bij het definiëren van de eiwitfunctie. Er blijft een leemte in het huidige onderzoek in een volledig begrip van de tertiaire structuur van het CoV N-eiwit. Hoewel dit waar kan zijn, gegevens over structuren van het N-terminale domein (NTD) en C-terminale domein (CTD) van verschillende CoV N-eiwitten zijn momenteel beschikbaar.
Het resultaat van het huidige onderzoek is in lijn met eerdere rapporten. Hiertoe, eerdere studies hebben aangetoond dat het N-eiwit in PEDV IFN-reacties van de gastheer veroorzaakt door rechtstreeks met TBK1 te interageren. Aanvullend, het N-eiwit van SARS-CoV interageert direct of indirect met TRIM25 en de eiwitactivator van proteïnekinase R (PACT) om RIG-I te activeren.
Het huidige onderzoek heeft ook gesuggereerd dat het N-eiwit van SADS-CoV zich richt op de eerste stappen van de IFN-respons en direct kan interfereren met de activering van RIG-I. Deze vergelijkende analyse heeft ook aangetoond dat interferentie met behulp van RIG-I de belangrijkste methode kan zijn voor het N-eiwit van SADS-CoV om RIG-I-achtige receptor (RLR) -signalering te onderdrukken. In deze studie werd waargenomen dat het SADS-CoV N-eiwit zich richt op RIG-I om de activiteit van de IFN-β-promoter te remmen.
Neil Bell benoemd tot Chief Development Officer van Avacta Life Sciences
Toenemende risico's voor biologische verdediging van synthetische biologie
Spingif-peptide kan helpen pijn bij het prikkelbare darm syndroom te stoppen
Nieuw onderzoek identificeert een verband tussen het darmmicrobioom en beroertes
Waterstofademhaling komt niet van Bikini-atol
Een veganistisch dieet kan darmmicroben stimuleren die helpen bij het afvallen
Lekkende darm en microbiële dysbiose kunnen bijdragen aan cytokinestorm in ernstig zieke COVID-19-gevallen
Nu de wereld de grimmige mijlpaal van drie miljoen doden door de ziekte van COVID-19 nadert, een nieuwe preprint research paper geplaatst op de bioRxiv * server toont aan dat de aanwezigheid van dar
Wetenschappers lossen mysterieus geval van autobrouwerijsyndroom op
Onderzoekers in China hebben een belangrijke ontdekking gedaan die het verwarrende geval verklaart van een 27-jarige man die in het verleden dronken was geworden zonder daadwerkelijk alcohol te drinke
Darmbacteriën kunnen het risico op pulmonale hypertensie voorspellen
Een team van onderzoekers heeft ontdekt dat de microflora van bacteriën in de darmen van mensen kan bijdragen aan de ontwikkeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH). De studie getiteld, Verande