A proteína SARS-CoV N induz a produção de IFN-β, provocando a ubiquitinação de RIG-I,

encontra estudo Muitos membros da família Coronaviridae, como a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS), síndrome respiratória aguda grave (SARS), e a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) são conhecidos por serem ameaças à saúde pública. Contudo, entre todos os coronavírus (CoVs), SARS-CoV-2, que é o agente causal da pandemia de doença coronavírus em curso 2019 (COVID-19), foi reconhecido como o CoV mais infeccioso. Globalmente, O SARS-CoV-2 já ceifou mais de 3,8 milhões de vidas.

Pesquisas anteriores revelaram que os CoVs são propensos à transmissão entre espécies. Portanto, a coleta de mais informações sobre CoVs em animais é vital para prever futuros surtos de CoV e prevenir eventos de transmissão zoonótica.

Estudo:Uma análise comparativa das proteínas do nucleocapsídeo (N) do coronavírus revela que a proteína SADS-CoV N antagoniza a produção de IFN-β por indução da ubiquitinação de RIG-I. Crédito da imagem:Design_Cells / Shutterstock.com

O que é SADS-CoV?

Pesquisadores revelaram recentemente a síndrome da diarreia aguda suína (SADS) -CoV, que pertence ao gênero Alphacoronavirus, como um novo patógeno que causa diarreia em leitões recém-nascidos. SADS-CoV, que também é conhecido como alfacoronavírus entérico suíno (SeACoV), relataram taxas de mortalidade acima de 35% no sul da China durante um surto de 2017.

Além do SADS-CoV, mais quatro CoVs suínos foram identificados até o momento; nomeadamente, vírus da gastroenterite transmissível (TGEV), vírus da encefalomielite hemaglutinante suína (PHEV), vírus da diarreia epidêmica suína (PEDV), e coronavírus delta suíno (PDCoV). Como SADS-CoV está intimamente relacionado com cepas de morcego CoV HKU2, os cientistas acreditam que esta cepa surgiu como resultado de deriva genética ou ocorrências de recombinação entre CoVs co-infectados.

Estudos genômicos mostraram que SADS-CoV compreende uma sequência genética que consiste em quatro proteínas estruturais, sete estruturas de leitura aberta independentes (ORFs) que codificam dezesseis proteínas não estruturais, e uma proteína acessória, todos semelhantes aos presentes em muitos CoVs. Das quatro proteínas estruturais, a proteína do nucleocapsídeo (N) contém uma sequência genômica altamente conservada que é altamente expressa. A proteína N desempenha um papel na infecção viral e também está envolvida na transcrição do ácido ribonucleico subgenômico (RNA), replicação do genoma viral, e sua interação com outras proteínas para apoiar a montagem do vírion.

A resposta imune ao SADS-CoV

Estudos anteriores sugeriram que a proteína SADS-CoV N está envolvida na evasão do vírus da resposta imune inata do hospedeiro, que é a primeira linha de defesa do corpo contra patógenos prejudiciais. Avançar, a via de sinalização do interferon tipo I (IFN) desempenha um papel importante na proteção do hospedeiro contra a infecção viral, que inclui a identificação primária de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) por receptores de reconhecimento de padrões (PRRs).

Como outros vírus de RNA, Os CoVs produzem PAMPs, incluindo RNA de fita dupla (dsRNA) e intermediários de RNA 5'-ppp no ​​citoplasma durante a replicação. Esses PAMPs são então identificados por receptores de reconhecimento de padrões do hospedeiro (PRRs), como receptores do tipo I (RIG-I) indutíveis por ácido retinóico (RLR). O pós-reconhecimento e ativação de RIG-I e / ou gene 5 associado à diferenciação de melanoma (MDA5) levam à sua interação com a ativação de caspases e domínios de recrutamento (CARDs).

Subseqüentemente, polímeros semelhantes a príons são formados, que estimula a jusante
TANK cinase 1 de ligação (TBK1) e inibidor de κ B quinase-ϵ (IKKϵ). A ativação de TBK1 leva à fosforilação do fator regulador de interferon 3 (IRF3) que, por sua vez, promove a produção de IFNs tipo I. Em última análise, isso leva à expressão de centenas de genes estimulados por IFN (ISGs).

ISGs são expressos de forma autócrina e parácrina em um esforço para proteger a célula hospedeira da invasão viral. Apesar dessas defesas inatas, os vírus muitas vezes podem evoluir para escapar das defesas da célula hospedeira. Por exemplo, vários CoVs podem inibir as respostas do IFN do hospedeiro durante a infecção.

Um estudo recente publicado em Fronteiras em Imunologia centra-se nos papéis da proteína SADS-CoV N na supressão de IFN durante a infecção. Neste estudo, os pesquisadores compararam as semelhanças de aminoácidos entre as proteínas N de vários CoVs pertencentes a quatro gêneros diferentes. Os alvos de cada proteína N associada à sinalização de IFN também são discutidos. O mecanismo de inibição de IFN foi determinado usando a proteína SADS-CoV N por meio de análise comparativa.

Compreendendo o papel da proteína N em SADS-CoV

Os pesquisadores deste estudo revelaram que, para a supressão da sinalização de IFN, a etapa de reconhecimento de PAMP é um alvo crítico para a proteína N. Para este fim, a interação entre a proteína SADS-CoV N e RIG-I desencadeia a ubiquitinação, que promove a degradação dependente de proteassoma. Isso leva à supressão das respostas IFN do hospedeiro.

Este estudo também avaliou várias proteínas N de SADS-CoV para avaliar sua capacidade de inibir a resposta de IFN. Em última análise, os pesquisadores descobriram que a inibição dessa resposta não depende da similaridade da sequência de aminoácidos. Por exemplo, existe uma semelhança de aminoácidos de 91,2% entre o SARS-CoV-2 e o SARS-CoV. Contudo, em termos dos mecanismos em jogo para SARS-CoV-2, a proteína N poderia inibir a atividade do promotor IFN, que de outra forma é induzido por RIG-I, MAVS, TBK1, e IKKϵ, enquanto a proteína N da SARS-CoV falhou.

Tal resultado destaca a importância da estrutura terciária na definição da função da proteína. Permanece uma lacuna na pesquisa atual em uma compreensão completa da estrutura terciária da proteína CoV N. Embora isso possa ser verdade, dados sobre estruturas do domínio N terminal (NTD) e domínio C terminal (CTD) de várias proteínas CoV N estão atualmente disponíveis.

Aprendizagem de estudo

O resultado da pesquisa atual está em linha com relatórios anteriores. Para este fim, estudos anteriores mostraram que a proteína N em PEDV provoca respostas de IFN do hospedeiro ao interagir diretamente com TBK1. Adicionalmente, a proteína N do SARS-CoV interage direta ou indiretamente com o TRIM25 e o ativador da proteína quinase R (PACT) para ativar o RIG-I.

A presente pesquisa também sugeriu que a proteína N do SADS-CoV tem como alvo as etapas iniciais da resposta do IFN e pode interferir diretamente na ativação do RIG-I. Esta análise comparativa também demonstrou que a interferência usando RIG-I pode ser o método principal para a proteína N de SADS-CoV suprimir a sinalização do receptor do tipo RIG-I (RLR). Este estudo observou que a proteína SADS-CoV N tem como alvo RIG-I para inibir a atividade do promotor IFN-β.

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