Štúdia uvádza úplne nový prístup k liečbe biliárnej atrézie

Biliárna atrézia je najväčšou príčinou konečnej fázy fibrózy pečene u detí a hlavným dôvodom, prečo deti potrebujú transplantáciu pečene. Napriek dlhoročnému výskumu na celom svete, vedci zatiaľ nenašli spôsob, ako tomuto stavu zabrániť.

Teraz, štúdia vedená odborníkmi na pečeň v Cincinnati Children odhaľuje nové detaily o tejto chorobe, ktoré poukazujú na úplne nový prístup k liečbe. Objavy, zverejnené online 15. augusta, 2021, v denníku Hepatológia , bolo možné, pretože tímu sa podarilo pestovať funkčné biliárne organoidy z chorého tkaniva.

„Tieto organoidy sme vyvinuli bez akejkoľvek genetickej manipulácie s bunkami, s bunkami rastúcimi z pečeňových biopsií, “hovorí Pranav Shivakumar, PhD., a Jorge Bezerra, MD, z oddelenia gastroenterológie, Hepatológia a výživa v Cincinnati Detskí a starší autori štúdie. „Je to dôležité, pretože sme mohli študovať fungujúce ľudské tkanivo od malých detí, než sa spoliehať na vzorky fixovaných buniek alebo myšacie modely, ktoré úplne nenapodobňujú ľudské choroby. “

Pozorovanie chorobného procesu v miske

Porovnaním chorých organoidov s inými kultivovanými zo zdravých vzoriek pečene vedci zistili niekoľko štruktúrnych defektov vyskytujúcich sa v bunkách, ktoré tvoria malé trubičky, ktoré prenášajú žlčové kyseliny preč z pečene-čo je kritický aspekt procesu trávenia.

Zdravé biliárne organoidy tvoria gule tesne zviazaných buniek, ktoré majú tvar podobný cukrovej kukurici. Tento tvar pomáha bunkám zorientovať sa vo vývoji vnútorných a vonkajších povrchov s odlišnými funkciami. Horný koniec buniek smeruje dovnútra, pričom každá bunka zasahuje do stredu gule vlasovité cilium. Širšie spodné konce buniek tvoria ochrannú vonkajšiu vrstvu.

Avšak, bunky v chorých organoidoch vytvorili neorganizované výstelky. Niektoré bunky boli prevrátené tak, aby ich mihalnice smerovali von. Medzitým, namiesto tesných tesných väzieb medzi bunkami, podšívka vykazovala nepravidelné medzery medzi bunkami, ktoré umožňovali vniknutiu vonkajších materiálov dovnútra.

Podšívka týchto epiteliálnych buniek tvorí žlčovod, ktorý umožňuje normálny tok žlče z pečene do čreva a zabraňuje poškodeniu stien žlčových ciest žlčovými kyselinami, ktoré transportujú. Ak podšívka nie je tesná, umožňuje úniku žlčových kyselín a iných substrátov do steny potrubia, čo dráždi bunky a vedie k zápalu, ktorý ničí žlčový systém. Keď sa to stane, v pečeni sa vyvinie fibróza a u detí môže dôjsť k zlyhaniu pečene. “

Jorge Bezerra, MD, Oddelenie gastroenterológie, Hepatológia a výživa v Cincinnati pre deti

Zdá sa, že je možné záchranu chybných potrubí

Ukázať problém s priepustnosťou bol sám o sebe prelomom, možné len štúdiom fungujúcich organoidov. U ľudí, táto porucha by začala na začiatku vývoja plodu, dostatočne dlho predtým, ako sa môžu odobrať vzorky tkaniva, aby sa zistila slabá tvorba kanálov.

Štúdium organoidov, vedci zistili rozdiely v signalizácii buniek medzi chorými a zdravými organoidmi, ktoré môžu byť príčinou abnormálnej tvorby žlčových organoidov. Tieto signály súviseli s fibroblastovým rastovým faktorom-2 (FGF2) a epidermálnym rastovým faktorom (EGF).

„Keď sme tieto cesty reaktivovali, videli sme, že oveľa viac buniek v chorých organoidoch sa vyvinulo správne. Ošetrené organoidy neboli dokonalé, ale boli oveľa bližšie k normálu, čo naznačuje, že by mohli byť schopné podporovať adekvátnu funkciu pečene, “Hovorí Shivakumar.

Pri liečbe EGF a FGF2, organoidy biliárnej atrézie vykazovali zlepšenú polaritu, znížená priepustnosť a exprimované biomarkery naznačujúce takmer normálnu funkciu, správa zo štúdie.

Výskumný tím, ktorý dosiahol tento úspech, zahŕňa prvú autorku Suryu Amarachinthu, PhD., a spoluzodpovedajúci autor Pranavkumar Shivakumar, MPharm, PhD., obaja od Cincinnati Children. Tím tiež spolupracoval s kolegami z prvej pridruženej nemocnice a tretej pridruženej nemocnice na univerzite Sun Yat-Sen, Guangzhou, Čína.

Ďalšie kroky

Na presunutie tohto objavu laboratórnej misky do liečby je potrebných niekoľko ďalších krokov, Hovorí Bezerra.

• Vedci začali pracovať na potvrdení, že deti s biliárnou atréziou tiež vykazujú down-regulované dráhy FGF2 a EGF.
• Tím musí tiež zistiť, či existujú lieky, ktoré aktivujú FGF2 a EGF, konkrétne v žlčových cestách, to by bolo tiež bezpečné pre dojčatá. Ak nie, možno by mohol byť vyvinutý nový liek.
• V konečnom dôsledku, akákoľvek potenciálna liečba by vyžadovala klinickú štúdiu, aby sa určilo, či liečba zmení výsledky, ako je dramatické potlačenie progresívnej fibrózy s cieľom vyhnúť sa transplantácii pečene.

• Retroflexia kolonoskopie je v praxi často málo preformovaná,
• Skóre polygénneho rizika nie je lepšie pri predpovedaní výsledkov psychózy ako písomné správy,