Studien peker på en helt ny tilnærming for behandling av galdeatresi

Biliær atresi er den største årsaken til leverfibrose i sluttstadiet hos barn, og hovedårsaken til at barn trenger levertransplantasjoner. Til tross for mange års verdensomspennende forskning, forskere har ennå ikke funnet en måte å forhindre tilstanden.

Nå, en studie ledet av levereksperter ved Cincinnati Children's avslører nye detaljer om sykdommen som peker på en helt ny tilnærming til behandling. Funnene, publisert på nettet 15. august, 2021, i journalen Hepatologi , ble gjort mulig fordi teamet lyktes med å dyrke funksjonelle biliære organoider fra sykt vev.

"Vi utviklet disse organoider uten noen genetisk manipulasjon av celler, med celler som vokser fra leverbiopsier, "sier Pranav Shivakumar, PhD, og Jorge Bezerra, MD, fra avdeling for gastroenterologi, Hepatologi og ernæring ved Cincinnati Barnas og seniorforfattere av studien. "Dette er viktig fordi vi var i stand til å studere fungerende menneskelig vev fra små barn, i stedet for å stole på faste celleprøver eller musemodeller som ikke etterligner menneskelig sykdom fullt ut. "

Observere en sykdomsprosess i en tallerken

Ved å sammenligne syke organoider med andre dyrket fra sunne leverprøver, forskerne oppdaget flere strukturelle defekter i cellene som danner de små rørene som bærer gallsyrer bort fra leveren; et kritisk aspekt ved fordøyelsesprosessen.

Friske galdeorganoider danner sfærer av tettbundne celler som antar en form som ligner på godteri. Denne formen hjelper cellene med å orientere seg for å utvikle indre og ytre overflater med forskjellige funksjoner. Den øvre enden av cellene peker innover, med hver celle som strekker seg et hårlignende cilium inn i midten av sfæren. De bredere bunnendene av cellene danner et beskyttende ytre lag.

Derimot, cellene i de syke organoidene dannet uorganiserte foringer. Noen celler ble snudd slik at ciliaene pekte utover. I mellomtiden, i stedet for tette lekkasikre bindinger mellom cellene, foringen viste uregelmessige hull mellom cellene som tillot eksterne materialer å komme inn.

Foringen av disse epitelcellene danner gallegangen som tillater normal flyt av galle fra leveren til tarmen og forhindrer gallegangveggene fra å bli skadet av gallsyrene de transporterer. Hvis foringen ikke er stram, det lar gallsyrer og andre underlag lekke inn i kanalveggen som irriterer cellene og fører til betennelse som ødelegger galleveien. Når dette skjer, leveren utvikler fibrose og kan utvikle seg til leversvikt hos barn. "

Jorge Bezerra, MD, Avdeling for gastroenterologi, Hepatologi og ernæring hos Cincinnati Children's

Det er mulig å redde defekte kanaler

Å vise permeabilitetsproblemet var et gjennombrudd i seg selv, kun gjort mulig ved å studere fungerende organoider. Hos mennesker, denne funksjonsfeilen vil begynne tidlig i fosterutviklingen, godt før noen vevsprøver kunne samles for å oppdage den dårlige kanaldannelsen.

Studerer organoider, forskerne oppdaget forskjeller i cellesignalering mellom de syke og friske organoider som kan være årsaken til unormal dannelse av galdeorganer. Disse signalene var relatert til fibroblast vekstfaktor-2 (FGF2) og epidermal vekstfaktor (EGF).

"Da vi reaktiverte disse veiene, vi så at mange flere av cellene i syke organoider utviklet seg riktig. De behandlede organoidene var ikke perfekte, men de var mye nærmere det normale, noe som tyder på at de kanskje kan støtte tilstrekkelig leverfunksjon, "Sier Shivakumar.

Ved behandling med EGF og FGF2, galde atresia organoider viste forbedret polaritet, redusert permeabilitet og uttrykte biomarkører som indikerer nesten normal funksjon, undersøkelsen rapporterer.

Forskerteamet som oppnådde denne suksessen inkluderer førsteforfatter Surya Amarachintha, PhD, og medkorresponderende forfatter Pranavkumar Shivakumar, MPharm, PhD, begge fra Cincinnati Children's. Teamet samarbeidet også med kolleger ved First Affiliated Hospital og Third Associated Hospital ved Sun Yat-Sen University, Guangzhou, Kina.

Neste skritt

Flere trinn er nødvendig for å flytte denne laboratorieretten til behandling, Sier Bezerra.

• Forskerne har startet arbeidet med å bekrefte at barn med galdeatresi også viser nedregulerte FGF2- og EGF-veier.
• Teamet må også avgjøre om det er eksisterende legemidler som aktiverer FGF2 og EGF, spesielt i gallegangene, det vil også være trygt for spedbarn. Hvis ikke, kanskje et nytt stoff kan utvikles.
• Til syvende og sist, enhver potensiell behandling vil kreve en klinisk prøve for å avgjøre om behandlingen endrer utfallet, som å dramatisk undertrykke den progressive fibrose med det formål å unngå levertransplantasjon.

• Koloskopi retrofleksjon ofte dårlig preformet i praksis,
• Polygen risiko er ikke bedre til å forutsi psykoseresultater enn skriftlige rapporter,