Undersøgelse peger på en helt ny tilgang til behandling af galdeatresi

Galdeatresi er den største årsag til leverfibrose i slutstadiet hos børn og hovedårsagen til, at børn har brug for levertransplantationer. På trods af mange års verdensomspændende forskning, forskere har endnu ikke fundet en måde at forhindre tilstanden.

Nu, en undersøgelse ledet af levereksperter på Cincinnati Children's afslører nye detaljer om sygdommen, der peger på en helt ny tilgang til behandling. Opdagelserne, udgivet online 15. august, 2021, i journalen Hepatologi , blev muliggjort, fordi det lykkedes teamet at dyrke funktionelle galdeorganoider fra sygt væv.

"Vi udviklede disse organoider uden nogen genetisk manipulation af celler, med celler, der vokser fra leverbiopsier, "siger Pranav Shivakumar, Ph.d., og Jorge Bezerra, MD, fra afdelingen for gastroenterologi, Hepatologi og ernæring hos Cincinnati Børns og seniorforfattere af undersøgelsen. "Dette er vigtigt, fordi vi var i stand til at studere fungerende menneskeligt væv fra små børn, snarere end at stole på faste celleprøver eller musemodeller, der ikke fuldstændigt efterligner menneskelig sygdom. "

Iagttagelse af en sygdomsproces i et fad

Ved at sammenligne syge organoider med andre dyrket fra sunde leverprøver, forskerne opdagede flere strukturelle defekter i cellerne, der danner de små rør, der transporterer galdesyrer væk fra leveren; et kritisk aspekt af fordøjelsesprocessen.

Sunde galdeorganoider danner kugler af tæt bundne celler, der antager en form, der ligner meget majs. Denne form hjælper cellerne med at orientere sig til at udvikle indre og ydre overflader med forskellige funktioner. Den øverste ende af cellerne peger indad, med hver celle, der strækker sig et hårlignende cilium ind i midten af ​​kuglen. De bredere bundender af cellerne danner et beskyttende ydre lag.

Imidlertid, cellerne i de syge organoider dannede uorganiserede foringer. Nogle celler blev vendt, så deres cilia pegede udad. I mellemtiden, i stedet for tætte lækagesikre bindinger mellem cellerne, foringen viste uregelmæssige huller mellem celler, der tillod eksterne materialer at komme ind.

Foringen af ​​disse epitelceller danner galdegangen, der tillader normal strømning af galde fra leveren til tarmen og forhindrer galdegangens vægge i at blive skadet af de galdesyrer, de transporterer. Hvis foringen ikke er stram, det tillader galdesyrer og andre substrater at lække ind i kanalvæggen, hvilket irriterer cellerne og fører til betændelse, der ødelægger galdesystemet. Når dette sker, leveren udvikler fibrose og kan udvikle sig til leversvigt hos børn. "

Jorge Bezerra, MD, Afdeling for gastroenterologi, Hepatologi og ernæring hos Cincinnati Children's

Det er muligt at redde defekte kanaler

At vise problemet med permeabilitet var et gennembrud i sig selv, kun muliggjort ved at studere fungerende organoider. Hos mennesker, denne funktionsfejl ville begynde tidligt i fosterudviklingen, godt før der kunne opsamles vævsprøver for at detektere den dårlige kanaldannelse.

Studerer organoiderne, forskerne opdagede cellesignalforskelle mellem de syge og raske organoider, der kan være årsag til unormal i galdeorganoiddannelse. Disse signaler var relateret til fibroblastvækstfaktor-2 (FGF2) og epidermal vækstfaktor (EGF).

"Da vi genaktiverede disse veje, vi så, at mange flere af cellerne i syge organoider udviklede sig korrekt. De behandlede organoider var ikke perfekte, men de var meget tættere på det normale, hvilket tyder på, at de muligvis kan understøtte tilstrækkelig leverfunktion, "Siger Shivakumar.

Ved behandling med EGF og FGF2, galde atresia organoider viste forbedret polaritet, nedsat permeabilitet og udtrykte biomarkører, der angiver næsten normal funktion, undersøgelsesrapporterne.

Forskergruppen, der opnåede denne succes, omfatter første forfatter Surya Amarachintha, Ph.d., og med-tilsvarende forfatter Pranavkumar Shivakumar, MPharm, Ph.d., begge fra Cincinnati Children's. Teamet samarbejdede også med kolleger på First Affiliated Hospital og Third Associated Hospital ved Sun Yat-Sen University, Guangzhou, Kina.

Næste skridt

Flere trin er nødvendige for at flytte denne opdagelse af laboratorieretter til behandling, Siger Bezerra.

• Forskerne har påbegyndt arbejdet med at bekræfte, at børn med galdeatresi også viser nedregulerede FGF2- og EGF-veje.
• Teamet skal også afgøre, om der er eksisterende lægemidler, der aktiverer FGF2 og EGF, specifikt i galdegangene, det ville også være sikkert for spædbørn. Hvis ikke, måske kunne der udvikles et nyt lægemiddel.
• Ultimativt, enhver potentiel behandling ville kræve et klinisk forsøg for at afgøre, om behandlingen ændrer resultater, såsom dramatisk undertrykkelse af den progressive fibrose med det formål at undgå en levertransplantation.

• Koloskopi retroflexion ofte dårligt præformet i praksis,
• Polygen risikoscore er ikke bedre til at forudsige psykoseresultater end skriftlige rapporter,