Maintenant, une étude menée par des experts du foie au Cincinnati Children's révèle de nouveaux détails sur la maladie qui pointent vers une approche entièrement nouvelle pour le traitement. Les découvertes, publié en ligne le 15 août 2021, dans la revue Hépatologie , ont été rendus possibles parce que l'équipe a réussi à cultiver des organoïdes biliaires fonctionnels à partir de tissus malades.
"Nous avons développé ces organoïdes sans aucune manipulation génétique des cellules, avec des cellules se développant à partir de biopsies hépatiques, " dit Pranav Shivakumar, Doctorat, et Jorge Bezerra, MARYLAND, de la division de gastroentérologie, Hépatologie et nutrition à Cincinnati Children's et auteurs principaux de l'étude. "C'est important parce que nous avons pu étudier des tissus humains fonctionnels provenant de jeunes enfants, plutôt que de s'appuyer sur des échantillons de cellules fixes ou des modèles de souris qui n'imitent pas complètement la maladie humaine."
En comparant les organoïdes malades à d'autres issus d'échantillons de foie sains, les chercheurs ont détecté plusieurs défauts structurels survenant dans les cellules qui forment les minuscules tubes qui transportent les acides biliaires loin du foie, un aspect critique du processus de digestion.
Les organoïdes biliaires sains forment des sphères de cellules étroitement liées qui prennent une forme semblable à celle du maïs sucré. Cette forme aide les cellules à s'orienter pour développer des surfaces internes et externes avec des fonctions distinctes. L'extrémité supérieure des cellules pointe vers l'intérieur, avec chaque cellule prolongeant un cil ressemblant à un cheveu au centre de la sphère. Les extrémités inférieures plus larges des cellules forment une couche extérieure protectrice.
Cependant, les cellules des organoïdes malades formaient des revêtements désorganisés. Certaines cellules ont été retournées de sorte que leurs cils pointaient vers l'extérieur. Pendant ce temps, au lieu de liaisons étanches étroites entre les cellules, la doublure présentait des espaces erratiques entre les cellules qui permettaient aux matériaux externes de pénétrer à l'intérieur.
La paroi de ces cellules épithéliales forme le canal biliaire qui permet l'écoulement normal de la bile du foie vers l'intestin et empêche les parois des canaux biliaires d'être endommagées par les acides biliaires qu'elles transportent. Si la doublure n'est pas serrée, il permet aux acides biliaires et à d'autres substrats de s'infiltrer dans la paroi des canaux, ce qui irrite les cellules et entraîne une inflammation qui détruit le système biliaire. Quand cela arrive, le foie développe une fibrose et peut évoluer vers une insuffisance hépatique chez les enfants."
Jorge Bezerra, MARYLAND, Division de gastro-entérologie, Hépatologie et nutrition au Cincinnati Children's
Montrer le problème de la perméabilité était une percée en soi, rendu possible uniquement par l'étude des organoïdes fonctionnels. Chez l'homme, ce dysfonctionnement commencerait tôt dans le développement fœtal, bien avant que des échantillons de tissus puissent être prélevés pour détecter la mauvaise formation de conduits.
L'étude des organoïdes, les chercheurs ont détecté des différences de signalisation cellulaire entre les organoïdes malades et sains qui peuvent être la cause d'une formation anormale d'organoïdes biliaires. Ces signaux étaient liés au facteur de croissance des fibroblastes-2 (FGF2) et au facteur de croissance épidermique (EGF).
« Quand nous avons réactivé ces voies, nous avons vu que beaucoup plus de cellules dans les organoïdes malades se sont développées correctement. Les organoïdes traités n'étaient pas parfaits, mais ils étaient beaucoup plus proches de la normale, ce qui suggère qu'ils pourraient être en mesure de soutenir une fonction hépatique adéquate, " dit Shivakumar.
Lorsqu'il est traité avec EGF et FGF2, les organoïdes de l'atrésie biliaire ont montré une polarité améliorée, diminution de la perméabilité et expression des biomarqueurs indiquant une fonction proche de la normale, les rapports d'étude.
L'équipe de recherche qui a obtenu ce succès comprend le premier auteur Surya Amarachintha, Doctorat, et auteur co-correspondant Pranavkumar Shivakumar, MPharm, Doctorat, tous deux de Cincinnati Children's. L'équipe a également collaboré avec des collègues du premier hôpital affilié et du troisième hôpital affilié de l'université Sun Yat-Sen, Canton, Chine.
Plusieurs étapes supplémentaires sont nécessaires pour faire passer cette découverte de plat de laboratoire au traitement, dit Bezerra.
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