Estudo aponta uma abordagem inteiramente nova para o tratamento da atresia biliar

A atresia biliar é a maior causa de fibrose hepática em estágio terminal em crianças e a principal razão pela qual as crianças precisam de transplantes de fígado. Apesar de muitos anos de pesquisas em todo o mundo, os cientistas ainda não encontraram uma maneira de prevenir a doença.

Agora, um estudo liderado por especialistas em fígado da Cincinnati Children's revela novos detalhes sobre a doença que apontam para uma abordagem totalmente nova para o tratamento. As descobertas, publicado online em 15 de agosto, 2021, no jornal Hepatologia , foram possíveis porque a equipe teve sucesso em cultivar organóides biliares funcionais a partir de tecido doente.

"Desenvolvemos esses organóides sem qualquer manipulação genética das células, com células crescendo a partir de biópsias hepáticas, "diga Pranav Shivakumar, PhD, e Jorge Bezerra, MD, da Divisão de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição em Cincinnati Crianças e autores seniores do estudo. "Isso é importante porque fomos capazes de estudar o funcionamento do tecido humano de crianças pequenas, em vez de depender de amostras de células fixas ou modelos de camundongos que não imitam totalmente a doença humana. "

Observando um processo de doença em um prato

Ao comparar organóides doentes com outros cultivados a partir de amostras saudáveis ​​de fígado, os pesquisadores detectaram vários defeitos estruturais que ocorrem nas células que formam os minúsculos tubos que transportam os ácidos biliares para longe do fígado - um aspecto crítico do processo de digestão.

Os organóides biliares saudáveis ​​formam esferas de células fortemente unidas que assumem uma forma muito semelhante à do milho doce. Essa forma ajuda as células a se orientarem para desenvolver superfícies internas e externas com funções distintas. A extremidade superior das células aponta para dentro, com cada célula estendendo um cílio semelhante a um cabelo no centro da esfera. As extremidades inferiores mais largas das células formam uma camada externa protetora.

Contudo, as células dos organóides doentes formaram revestimentos desorganizados. Algumas células foram viradas de modo que seus cílios apontassem para fora. Enquanto isso, em vez de ligações à prova de vazamento entre as células, o forro mostrava lacunas erráticas entre as células que permitiam que materiais externos entrassem.

O revestimento dessas células epiteliais forma o ducto biliar que permite o fluxo normal da bile do fígado para o intestino e evita que as paredes do ducto biliar sejam danificadas pelos ácidos biliares que transportam. Se o forro não estiver apertado, permite que os ácidos biliares e outros substratos vazem para a parede do duto, o que irrita as células e leva à inflamação que destrói o sistema biliar. Quando isso acontece, o fígado desenvolve fibrose e pode progredir para insuficiência hepática em crianças. "

Jorge Bezerra, MD, Divisão de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição em Cincinnati Children's

Resgatar dutos defeituosos parece possível

Mostrar o problema de permeabilidade foi um grande avanço, tornado possível apenas através do estudo de organóides em funcionamento. Em humanos, esta disfunção começaria no início do desenvolvimento fetal, bem antes que qualquer amostra de tecido pudesse ser coletada para detectar a má formação do duto.

Estudando os organoides, os pesquisadores detectaram diferenças de sinalização celular entre os organóides doentes e saudáveis ​​que podem ser a causa da formação anormal de organóides biliares. Esses sinais foram relacionados ao fator de crescimento de fibroblastos-2 (FGF2) e fator de crescimento epidérmico (EGF).

"Quando reativamos essas vias, vimos que muitas outras células em organóides doentes desenvolveram-se corretamente. Os organóides tratados não eram perfeitos, mas eles estavam muito mais próximos do normal, o que sugere que eles podem ser capazes de suportar a função hepática adequada, "Shivakumar diz.

Quando tratado com EGF e FGF2, os organoides de atresia biliar mostraram polaridade melhorada, permeabilidade diminuída e biomarcadores expressos indicando função quase normal, os relatórios do estudo.

A equipe de pesquisa que alcançou este sucesso inclui a primeira autora Surya Amarachintha, PhD, e co-autor Pranavkumar Shivakumar, MPharm, PhD, ambos do Cincinnati Children's. A equipe também colaborou com colegas do Primeiro Hospital Afiliado e do Terceiro Hospital Afiliado da Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China.

Próximos passos

Várias outras etapas são necessárias para mover esta descoberta de laboratório para o tratamento, Bezerra diz.

• Os pesquisadores começaram a trabalhar para confirmar que crianças com atresia biliar também apresentam vias de FGF2 e EGF reguladas negativamente.
• A equipe também precisa determinar se existem drogas que ativam FGF2 e EGF, especificamente nos dutos biliares, isso também seria seguro para crianças. Se não, talvez um novo medicamento pudesse ser desenvolvido.
• Em última análise, qualquer tratamento potencial exigiria um ensaio clínico para determinar se o tratamento altera os resultados, como suprimir dramaticamente a fibrose progressiva com o objetivo de evitar um transplante de fígado.

• Retroflexão de colonoscopia, muitas vezes mal realizada na prática,
• A pontuação de risco poligênico não é melhor para prever resultados de psicose do que relatórios escritos,