Nutsvoorzieningen, een studie geleid door leverexperts van Cincinnati Children's onthult nieuwe details over de ziekte die wijzen op een geheel nieuwe benadering voor behandeling. De ontdekkingen, online gepubliceerd op 15 augustus 2021, in het journaal Hepatologie , werden mogelijk gemaakt omdat het team erin slaagde functionele galorganoïden te kweken uit ziek weefsel.
"We hebben deze organoïden ontwikkeld zonder enige genetische manipulatie van cellen, met cellen die groeien uit leverbiopten, "zeg Pranav Shivakumar, doctoraat, en Jorge Bezerra, MD, van de afdeling gastro-enterologie, Hepatologie en voeding bij Cincinnati Children's en senior auteurs van de studie. "Dit is belangrijk omdat we functionerend menselijk weefsel van jonge kinderen konden bestuderen, in plaats van te vertrouwen op vaste celmonsters of muismodellen die de menselijke ziekte niet volledig nabootsen."
Door zieke organoïden te vergelijken met andere die zijn gekweekt uit gezonde levermonsters, de onderzoekers ontdekten verschillende structurele defecten in de cellen die de kleine buisjes vormen die galzuren wegvoeren van de lever - een cruciaal aspect van het verteringsproces.
Gezonde galorganoïden vormen bollen van strak gebonden cellen die een vorm aannemen die veel lijkt op snoepgraan. Deze vorm helpt de cellen zich te oriënteren om binnen- en buitenoppervlakken met verschillende functies te ontwikkelen. De bovenkant van de cellen wijst naar binnen, waarbij elke cel een haarachtig cilium uitstrekt tot in het midden van de bol. De bredere onderkanten van de cellen vormen een beschermende buitenlaag.
Echter, de cellen in de zieke organoïden vormden ongeorganiseerde voeringen. Sommige cellen werden omgedraaid zodat hun trilhaartjes naar buiten wezen. In de tussentijd, in plaats van strakke lekvrije verbindingen tussen de cellen, de voering vertoonde grillige openingen tussen cellen waardoor externe materialen naar binnen konden komen.
De bekleding van deze epitheelcellen vormt het galkanaal dat de normale stroom van gal van de lever naar de darm mogelijk maakt en voorkomt dat de wanden van de galwegen worden beschadigd door de galzuren die ze transporteren. Als de voering niet strak is, het zorgt ervoor dat galzuren en andere substraten in de kanaalwand kunnen lekken, wat de cellen irriteert en leidt tot een ontsteking die het galsysteem vernietigt. Wanneer dit gebeurt, de lever ontwikkelt fibrose en kan bij kinderen leiden tot leverfalen."
Jorge Bezerra, MD, Afdeling Gastro-enterologie, Hepatologie en voeding bij Cincinnati Children's
Het tonen van het permeabiliteitsprobleem was een doorbraak op zich, alleen mogelijk gemaakt door het bestuderen van functionerende organoïden. In mensen, deze storing zou vroeg in de ontwikkeling van de foetus beginnen, ruim voordat er weefselmonsters konden worden verzameld om de slechte kanaalvorming te detecteren.
Het bestuderen van de organoïden, de onderzoekers ontdekten verschillen in celsignalering tussen de zieke en gezonde organoïden die de oorzaak kunnen zijn van abnormale vorming van galorganoïden. Deze signalen waren gerelateerd aan fibroblast groeifactor-2 (FGF2) en epidermale groeifactor (EGF).
"Toen we deze paden opnieuw activeerden, we zagen dat veel meer cellen in zieke organoïden zich correct ontwikkelden. De behandelde organoïden waren niet perfect, maar ze waren veel dichter bij normaal, wat suggereert dat ze een adequate leverfunctie kunnen ondersteunen, ' zegt Shivakumar.
Bij behandeling met EGF en FGF2 de biliaire atresie-organoïden vertoonden verbeterde polariteit, verminderde permeabiliteit en tot expressie gebrachte biomarkers die een bijna-normale functie aangeven, de onderzoeksrapporten.
Het onderzoeksteam dat dit succes behaalde, omvat eerste auteur Surya Amarachintha, doctoraat, en co-corresponderende auteur Pranavkumar Shivakumar, MPharm, doctoraat, beide van Cincinnati Children's. Het team werkte ook samen met collega's van het First Affiliated Hospital en Third Affiliated Hospital van de Sun Yat-Sen University, Kanton, China.
Er zijn nog een aantal stappen nodig om deze ontdekking van het laboratoriumschaaltje naar behandeling te verplaatsen, zegt Bezerra.
Onderzoek koppelt SARS-CoV-2-prevalentie,
Studie beschrijft initiële baseline gezonde darmmicrobioom-database en overvloedprofiel
Metformine kan een lekkende darm helpen
Wordt het coronavirus verspreid via de ontlasting?
Onderzoek toont aan dat darmparasieten de ernst van COVID-19 verminderen
Immuuncellen repareren beschadigde darm bij kinderen met IBD
Darmbacterieprofiel kan darmschade voorspellen na radiotherapie
Eerder als een fysieke vingerafdruk, het darmmicrobiële patroon kan worden gebruikt om bepaalde kwetsbaarheden te identificeren bij patiënten die bestralingstherapie ondergaan voor prostaat- of gynaec
Cryptosporidiose verergerd door veelgebruikte probiotica
Onderzoekers hebben ontdekt dat infectie met de darmparasiet Cryptosporidium parvum wordt verergerd bij muizen die een probioticum hebben gekregen. Beeldcredits:Alpha Tauri 3D-graphics /
Penismicrobioom is reservoir voor bacteriële vaginose-geassocieerde bacteriën
Onder de seksueel overdraagbare aandoeningen (soas), bacteriële vaginose treft meer dan 20 procent van de vrouwen over de hele wereld. De aandoening komt voort uit de proliferatie van bepaalde bacteri