Исследование указывает на совершенно новый подход к лечению атрезии желчных путей

Атрезия желчевыводящих путей является основной причиной терминальной стадии фиброза печени у детей и основной причиной, по которой детям необходима трансплантация печени. Несмотря на многолетние исследования во всем мире, ученые еще не нашли способ предотвратить это состояние.

Теперь, Исследование, проведенное экспертами по печени в Cincinnati Children's, раскрывает новые подробности этого заболевания, которые указывают на совершенно новый подход к лечению. Открытия, опубликовано в Интернете 15 августа, 2021 г., в журнале Гепатология , стали возможными, потому что команде удалось вырастить функциональные органоиды желчных путей из пораженных тканей.

«Мы разработали эти органоиды без каких-либо генетических манипуляций с клетками, с клетками, растущими из биопсий печени, "говорит Пранав Шивакумар, Кандидат наук, и Хорхе Безерра, Доктор медицины, из отделения гастроэнтерологии, Гепатология и питание в Cincinnati Children's и старшие авторы исследования. «Это важно, потому что мы смогли изучить функционирующие ткани человека у маленьких детей, вместо того, чтобы полагаться на фиксированные образцы клеток или модели мышей, которые не полностью имитируют человеческое заболевание ».

Наблюдение за болезненным процессом в блюде

Сравнивая больные органоиды с другими, выращенными из образцов здоровой печени, исследователи обнаружили несколько структурных дефектов, возникающих в клетках, которые образуют крошечные трубочки, которые переносят желчные кислоты от печени - важный аспект процесса пищеварения.

Здоровые органоиды желчных путей образуют сферы из плотно связанных клеток, которые принимают форму, напоминающую конфету. Эта форма помогает клеткам ориентироваться для развития внутренней и внешней поверхностей с различными функциями. Верхний конец ячеек направлен внутрь, каждая клетка простирает волосовидную ресничку в центр сферы. Более широкие нижние концы ячеек образуют защитный внешний слой.

Тем не мение, клетки в пораженных органоидах образовывали неорганизованные оболочки. Некоторые клетки были перевернуты так, что их реснички были обращены наружу. Тем временем, вместо плотных герметичных связей между ячейками, на облицовке наблюдались беспорядочные зазоры между ячейками, которые позволяли внешним материалам проникать внутрь.

<цитата>

Выстилка этих эпителиальных клеток формирует желчный проток, который обеспечивает нормальный поток желчи из печени в кишечник и предотвращает повреждение стенок желчных протоков транспортируемыми ими желчными кислотами. Если подкладка не плотная, он позволяет желчным кислотам и другим субстратам проникать в стенку протока, что раздражает клетки и приводит к воспалению, разрушающему желчевыводящую систему. Когда это произойдет, в печени развивается фиброз, который у детей может прогрессировать до печеночной недостаточности ».

Хорхе Безерра, Доктор медицины, Отделение гастроэнтерологии, Гепатология и питание в Cincinnati Children's

Спасение дефектных протоков возможно

Показ проблемы проницаемости сам по себе был прорывом, стало возможным только благодаря изучению функционирующих органоидов. В людях, эта неисправность начнется на ранней стадии развития плода, задолго до того, как можно будет собрать образцы ткани для выявления плохого образования протока.

Изучая органоиды, исследователи обнаружили различия в клеточной передаче сигналов между больными и здоровыми органоидами, которые могут быть причиной аномального образования желчных органоидов. Эти сигналы были связаны с фактором роста фибробластов-2 (FGF2) и эпидермальным фактором роста (EGF).

"Когда мы активировали эти пути, мы увидели, что намного больше клеток в больных органоидах развились правильно. Обработанные органоиды не были идеальными, но они были намного ближе к нормальным, что предполагает, что они могут поддерживать адекватную функцию печени, "- говорит Шивакумар.

При лечении EGF и FGF2, органоиды атрезии желчных путей показали улучшенную полярность, снижение проницаемости и выраженные биомаркеры, указывающие на почти нормальную функцию, отчеты об исследовании.

В исследовательскую группу, добившуюся этого успеха, входят первый автор Сурья Амарачинта, Кандидат наук, и соавтор-корреспондент Пранавкумар Шивакумар, MPharm, Кандидат наук, оба от Cincinnati Children's. Команда также сотрудничала с коллегами из Первой дочерней больницы и Третьей дочерней больницы Университета Сунь Ят-Сена, Гуанчжоу, Китай.

Следующие шаги

Требуется еще несколько шагов, чтобы переместить это открытие лабораторной посуды к лечению, Безерра говорит.

• Исследователи начали работу, чтобы подтвердить, что у детей с атрезией желчевыводящих путей также наблюдаются подавленные пути FGF2 и EGF.
• Команде также необходимо определить, существуют ли лекарства, активирующие FGF2 и EGF, особенно в желчных протоках, это также было бы безопасно для младенцев. Если не, возможно, будет разработан новый препарат.
• В конечном счете, любое возможное лечение потребует клинических испытаний, чтобы определить, влияет ли лечение на исходы, такие как резкое подавление прогрессирующего фиброза с целью избежать трансплантации печени.

• Колоноскопическая ретрофлексия часто плохо выполняется на практике,
• Оценка полигенного риска не лучше для прогнозирования исходов психоза, чем письменные отчеты.