Ácido glicirrízico como candidato a medicamento para COVID-19

As terapias para neutralizar os danos causados ​​pela síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) têm sido poucas e distantes entre si, apesar dos esforços para descobrir novas drogas e reaproveitar drogas já aprovadas que podem ter como alvo as proteínas virais.

p Sem terapêutica eficaz, os médicos ampliaram sua pesquisa em áreas de compostos derivados de plantas. Medicina tradicional chinesa (TCM), por exemplo, produziu vários compostos eficazes contra o SARS-CoV anterior e atualmente faz parte da abordagem de tratamento da doença coronavírus 20198 (COVID-19) na China.

p Estudo:Ácido glicirrízico:um ingrediente vegetal natural como candidato a medicamento para tratar COVID-19. Crédito da imagem:mirzamlk / Shutterstock.com

Fundo

p O rápido desenvolvimento das vacinas COVID-19 e sua subsequente distribuição em muitas partes do mundo fez um progresso considerável na redução do número e da gravidade dos casos COVID-19. Apesar de sua utilidade, o surgimento de novas variantes do SARS-CoV-2 que são menos suscetíveis aos anticorpos neutralizantes (nAbs) eliciados pela cepa parental Wuhan desafiou o sucesso dessas vacinas.

p Além de desafiar a eficácia das vacinas atuais, muitas dessas novas cepas de SARS-CoV-2 também são mais transmissíveis do que a cepa de SARS-CoV-2 de tipo selvagem. Como resultado, houve um aumento significativo nas infecções por COVID-19 em muitas áreas ao redor do mundo, particularmente aqueles que ainda não vacinaram a maioria de suas populações.

p No estudo atual, que foi publicado em Fronteiras em Farmacologia , os pesquisadores se concentraram no alcaçuz, que possui o composto ativo ácido glicirrízico (GA). Foi descoberto que GA tem atividade antiviral, particularmente contra SARS-CoV-2.

Benefícios do GA no COVID-19

p No estudo atual, GA foi encontrado para ter propriedades de segmentação de proteínas e propriedades imunomoduladoras. Ele também tem atividade sinérgica com muitos medicamentos que aumentam seu potencial antiviral contra SARS-CoV-2. Isso indica o papel potencial do GA como terapia COVID-19.

p Em COVID-19 grave e crítico, a tempestade de citocinas foi bem documentada e está associada a um risco aumentado de disfunção ou falha de múltiplos órgãos, juntamente com a síndrome do desconforto respiratório agudo, e morte. No ambiente clínico, a potente droga antiinflamatória dexametasona, que é um corticosteroide, foi encontrado para melhorar os resultados de sobrevida neste grupo de pacientes COVID-19.

p TCM foi amplamente utilizado no surto de SARS de 2002, com afirmações de que reduziu a taxa de mortalidade quando usado junto com a medicina ocidental. Entre os medicamentos fitoterápicos mais comumente usados ​​na MTC está o alcaçuz, que é conhecido por ter propriedades antivirais e antibacterianas.

p GA foi mostrado em sílico para se ligar a muitas proteínas chave SARS-CoV-2, incluindo o pico, domínio de ligação ao receptor, ácido ribonucleico (RNA) polimerase, bem como para o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), que é o receptor da célula hospedeira ao qual o SARS-CoV-2 se liga ao entrar nas células.

GA e a resposta imune

p O estudo atual mostra que o GA é um adjuvante para a ativação imunológica, e, assim, aumenta a resposta antiviral imune enquanto o vírus está no período de incubação. GA também silencia a tempestade de citocinas causada por SARS-CoV-2, enquanto modula a invasão viral por meio de seu efeito no metabolismo de esteróides.

p Em vista de seu efeito sinérgico no SARS-CoV-2, GA pode reduzir a taxa de mortalidade de COVID-19. Contudo, mais estudos são necessários para explorar sua utilidade como adjuvante no tratamento dessa condição.

p O SARS-CoV-2 ativa os linfócitos T CD4 + após entrar na célula hospedeira; Contudo, também desencadeia vários mecanismos de escape imunológico. Esse, juntamente com a resposta imune adaptativa retardada e o longo período necessário para eliminar o vírus, causa linfopenia. Ao promover a proliferação de células T e em virtude de sua atividade adjuvante em células T auxiliares tipo 1 (Th1), GA aumenta a resposta imune ao SARS-CoV-2.

p Em segundo lugar, GA faz com que as células hospedeiras infectadas que contêm o vírus latente sofram apoptose, o que pode ajudar a prevenir a propagação do vírus.

p A citocina Th1 secretada, chamada fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), está implicada na liberação de fatores inflamatórios e no rápido início da pneumonia. Isso envolve a expressão da interleucina 6 (IL-6), talvez pela hiperativação do fator nuclear-κB (NF-κB), que induz uma cascata viciosa de liberação de mediador inflamatório.

p SARS-CoV-2 pode se ligar a antígenos de lipopolissacarídeo (LPS), intensificando ainda mais esta resposta NF-κB, e, portanto, levando à tempestade de citocinas e SDRA. Ao inibir a expressão de NF-κB, GA pode prevenir fenômenos hiperinflamatórios em COVID-19.

p GA também pode se ligar à caixa de grupo-1 de alta mobilidade (HMGB1), que é um biomarcador que está associado a lesão pulmonar aguda (LPA) caracteristicamente observada em COVID-19 grave, bem como de inflamação sistêmica grave. O HMGB1 reduz a resposta antimicrobiana do corpo e, portanto, aumenta o risco de morte, bem como promove a invasão e replicação do SARS-CoV-2. Assim, GA pode interromper essas vias prejudiciais também, prevenindo assim a inflamação e a SDRA.

Comorbidades GA e COVID-19

p O diabetes é um fator de risco para COVID-19 grave, uma vez que promove a absorção de colesterol em jangadas de lipídios, ou microdomínios de membrana celular ricos em lipídios. Essas jangadas são pontos de fixação do vírus, promovendo assim a entrada viral nas células hospedeiras. GA parece reduzir a invasão de SARS-CoV-2, reduzindo o tamanho da jangada lipídica.

p O colesterol se acumula dentro do endotélio na hipertensão e hipercolesterolemia, que pode promover coágulos sanguíneos. O colesterol também estimula a agregação plaquetária e a formação de coágulos.

p GA pode reduzir o tamanho do domínio de colesterol na membrana da célula endotelial, inibindo assim esses efeitos. Uma vez que GA pode causar pseudoaldosteronismo e hipertensão após seu uso a longo prazo, a espironolactona pode ser necessária nesses pacientes.

p Na síndrome metabólica, uma constelação clínica que compreende obesidade, hiperglicemia, hipertensão, e dislipidemia, o risco de COVID-19 grave e ARDS é alto, enquanto os níveis de LPS no sangue aumentam. Assim, O GA pode desempenhar um papel importante na prevenção dessa deterioração.

GA e inflamação

p GA também inibe o fator de necrose tumoral (TNF) -α, que pode prevenir a inflamação intestinal grave em pacientes com COVID-19 e síndrome do intestino irritável. Avançar, O GA pode proteger o sistema nervoso por meio de sua capacidade de inibir a apoptose e a atividade do HMGB1, que pode prevenir a inflamação e lesão isquêmica no cérebro.

p Ativando o fator de transcrição 2 (ATF2), que é um mediador inflamatório, medeia a dor associada à inflamação. GA parece inibir ATF2 a jusante de sua atividade em P38, modulando assim a dor associada ao COVID-19.

GA e esteróides

p GA pode reduzir o metabolismo de esteróides, que pode aumentar o nível de esteróides no plasma, evitando assim o choque, como demonstrado em modelos animais. Assim, corticosteroides e GA podem ser uma abordagem terapêutica sinérgica para COVID-19.

Efeito protetor do GA em COVID-19

p Os diabéticos apresentam maior risco de COVID-19; Contudo, diabetes de início recente ocorre em cerca de um em sete pacientes com COVID-19. Talvez o SARS-CoV-2 cause danos às ilhotas pancreáticas, com falha resultante na secreção de insulina e diabetes. Alguns dos medicamentos usados ​​para tratar essa infecção também podem contribuir ou causar diabetes como resultado de sua propensão a causar doenças autoimunes nas ilhotas pancreáticas.

p GA tem atividade antidiabética, o que aumenta a sua atratividade nesta condição. Além disso, este composto pode regular positivamente a produção da enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS), promovendo assim a produção de NO. Isso é importante, como o NO reduz a replicação viral e ALI devido à inflamação, bem como relaxa os vasos sanguíneos pulmonares.

p Esta atividade por GA pode levar à limpeza do fluido extracelular do leito pulmonar, reduzir a resistência no leito vascular pulmonar, e, em última análise, mitigar o ARDS.

p GA também protege o fígado, e pode, assim, prevenir lesão hepática de vários medicamentos usados ​​no momento para tratar COVID-19, tornando-se uma adição valiosa a tais protocolos.

p Diagrama esquemático dos mecanismos moleculares de GA no tratamento de COVID-19. (1) GA promove a proliferação de células T e tem atividade adjuvante imune de células Th1. (2) GA inibe a produção de IL-6 e a ativação de NF-kB. (3) GA inibe a atividade de HMGB1 e a transdução de sinal do HMGB1-TLR ₄ caminho. (4) GA induz a apoptose de células hospedeiras latentes com SARS-CoV-2. (5) GA estimula macrófagos a produzir NO. (6) GA inibe a resposta inflamatória induzida por LPS. (7) O GA evita a invasão do SARS-CoV-2 ao reduzir o domínio das jangadas lipídicas.

Quais são as implicações?

p O GA tem sido usado na MTC há muito tempo como um composto antiviral e antiinflamatório. Pesquisas recentes mostram sua capacidade de suprimir a invasão e replicação do SARS-CoV-2.

p GA parece ligar-se a muitas proteínas SARS-CoV-2 ao mesmo tempo que tem a capacidade de suprimir a replicação viral. Sua capacidade de auxiliar na resposta imune a vírus durante o período de incubação, amortecer a liberação excessiva de citocinas, e modular o metabolismo de esteróides tornam esta droga digna de estudo nas tentativas atuais de tratar COVID-19 de forma mais eficaz.

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