Glysyrritsiinihappo lääkekandidaattina COVID-19:lle

Hoidot vaikean akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen 2 (SARS-CoV-2) aiheuttamien vahinkojen torjumiseksi ovat olleet vähäisiä, huolimatta pyrkimyksistä löytää uusia lääkkeitä ja käyttää uudelleen jo hyväksyttyjä lääkkeitä, jotka voivat kohdistaa viruksen proteiineihin.

Ilman tehokasta hoitoa, lääkärit ovat laajentaneet hakuaan kasviperäisten yhdisteiden alueille. Perinteinen kiinalainen lääketiede (TCM), esimerkiksi, on tuottanut useita tehokkaita yhdisteitä aikaisempaa SARS-CoV:tä vastaan ​​ja on tällä hetkellä osa koronavirustaudin 20198 (COVID-19) hoitomenetelmää Kiinassa.

Tutkimus:Glysyrritsiinihappo:luonnollinen kasviainesosa lääkekandidaattina COVID-19:n hoitoon. Kuvahaku:mirzamlk / Shutterstock.com

Tausta

COVID-19-rokotteiden nopea kehitys ja niiden käyttöönotto monissa osissa maailmaa on edistynyt merkittävästi COVID-19-tapausten määrän ja vakavuuden vähentämisessä. Hyödyllisyydestään huolimatta uusien SARS-CoV-2-varianttien syntyminen, jotka ovat vähemmän alttiita vanhempien Wuhan-kannan aiheuttamille neutraloiville vasta-aineille (nAb), on kyseenalaistanut näiden rokotteiden menestyksen.

Sen lisäksi, että kyseenalaistetaan nykyisten rokotteiden tehokkuus, monet näistä uusista SARS-CoV-2-kannoista ovat myös tarttuvampia kuin villityypin SARS-CoV-2-kanta. Tuloksena, COVID-19-tartuntojen määrä on lisääntynyt merkittävästi monilla alueilla ympäri maailmaa, erityisesti niitä, jotka eivät ole vielä rokottaneet suurinta osaa väestöstä.

Nykyisessä tutkimuksessa joka julkaistiin vuonna Farmakologian rajat , tutkijat keskittyivät lakritsiin, jonka aktiivinen yhdiste on glysyrritsiinihappo (GA). GA:lla on havaittu olevan viruslääkettä, erityisesti SARS-CoV-2:ta vastaan.

GA-edut COVID-19-taudissa

Nykyisessä tutkimuksessa GA:lla havaittiin olevan sekä proteiineihin kohdistuvia ominaisuuksia että immunomoduloivia ominaisuuksia. Sillä on myös synergistinen vaikutus monien lääkkeiden kanssa, jotka tehostivat sen antiviraalista potentiaalia SARS-CoV-2:ta vastaan. Tämä osoittaa GA:n mahdollisen roolin COVID-19-hoitona.

Vakavassa ja kriittisessä COVID-19:ssä sytokiinimyrsky on dokumentoitu hyvin ja siihen liittyy lisääntynyt riski useiden elinten toimintahäiriöistä tai epäonnistumisista, yhdistettynä akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään, ja kuolema. Kliinisessä ympäristössä voimakas tulehduskipulääke deksametasoni, joka on kortikosteroidi, on havaittu parantavan selviytymistuloksia tässä COVID-19-potilasryhmässä.

TCM:ää on käytetty laajalti SARS -epidemiassa vuonna 2002, väittää, että se on vähentänyt kuolleisuutta, kun sitä käytetään yhdessä länsimaisen lääketieteen kanssa. TCM:n yleisimmin käytettyjä yrttilääkkeitä ovat lakritsi, jolla tiedetään olevan virus- ja antibakteerisia ominaisuuksia.

GA on näytetty in silico sitoutua moniin tärkeisiin SARS-CoV-2-proteiineihin, piikki mukaan lukien, reseptoria sitova domeeni, ribonukleiinihappo (RNA) -polymeraasi, sekä angiotensiiniä konvertoivan entsyymin 2 (ACE2) reseptoriin, joka on isäntäsolureseptori, johon SARS-CoV-2 sitoutuu soluihin tullessaan.

GA ja immuunivaste

Nykyinen tutkimus osoittaa, että GA on apuaine immuuniaktivaatiolle, ja siten parantaa immuuniviruksen vastaista vastetta viruksen itämisjakson aikana. GA mykistää myös SARS-CoV-2:n aiheuttaman sytokiinimyrskyn, samalla kun se moduloi viruksen tunkeutumista sen vaikutuksen kautta steroidien aineenvaihduntaan.

Koska sillä on synergistinen vaikutus SARS-CoV-2:een, GA saattaa vähentää COVID-19-kuolleisuutta. Kuitenkin, lisätutkimuksia tarvitaan sen hyödyllisyyden tutkimiseksi adjuvanttina tämän tilan hoidossa.

SARS-CoV-2 aktivoi CD4+ T-lymfosyytit sen jälkeen, kun ne ovat saapuneet isäntäsoluun; kuitenkin, se laukaisee myös useita immuunipakomekanismeja. Tämä, yhdessä viivästyneen adaptiivisen immuunivasteen kanssa ja viruksen poistamiseen tarvittavan pitkän ajan, aiheuttaa lymfopeniaa. Edistämällä T-solujen lisääntymistä ja sen adjuvanttiaktiivisuuden ansiosta T-auttaja tyypin 1 (Th1) soluissa, GA lisää immuunivastetta SARS-CoV-2:lle.

Toiseksi, GA saa tartunnan saaneet isäntäsolut, jotka sisältävät piilevän viruksen, apoptoosin, joka voi estää viruksen leviämisen edelleen.

Th1-erittynyt sytokiini, jota kutsutaan granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivaksi tekijäksi (GM-CSF), liittyy tulehdustekijöiden vapautumiseen ja keuhkokuumeen nopeaan puhkeamiseen. Tämä sisältää interleukiini 6:n (IL-6) ilmentymisen, ehkä ydintekijä-KB:n (NF-κB) hyper-aktivoinnilla, joka aiheuttaa tulehduksellisen välittäjän vapautumisen ilkeän kaskadin.

SARS-CoV-2 voi sitoutua lipopolysakkaridi (LPS) -antigeeneihin, tehostaa edelleen tätä NF-κB-vasetta, ja johtaa siten sytokiinimyrskyyn ja ARDS:ään. Estämällä NF-KB-ilmentymistä, GA voi estää hyper-inflammatorisia ilmiöitä COVID-19:ssä.

GA voi myös sitoutua suuren liikkuvuuden ryhmälaatikkoon 1 (HMGB1), joka on biomarkkeri, joka liittyy akuuttiin keuhkovaurioon (ALI), joka on tyypillistä vakavassa COVID-19:ssä, sekä vakava systeeminen tulehdus. HMGB1 vähentää kehon antimikrobista vastetta ja lisää siten kuoleman riskiä, sekä edistää SARS-CoV-2-hyökkäystä ja replikaatiota. Täten, GA voi myös häiritä näitä vahingollisia reittejä, estäen siten tulehduksen ja ARDS:n.

GA:n ja COVID-19:n samanaikaiset sairaudet

Diabetes on vakavan COVID-19:n riskitekijä, koska se edistää kolesterolin imeytymistä lipulautoihin, tai solukalvon mikrodomeeneja, joissa on runsaasti lipidejä. Nämä lautat ovat kiinnityspisteitä virukselle, edistää siten viruksen pääsyä isäntäsoluihin. GA näyttää vähentävän SARS-CoV-2:n hyökkäystä pienentämällä lipidilautan kokoa.

Kolesteroli kerääntyy endoteeliin hypertensiossa ja hyperkolesterolemiassa, joka voi edistää verihyytymiä. Kolesteroli edistää myös verihiutaleiden aggregaatiota ja hyytymien muodostumista.

GA voi pienentää kolesterolin domeenin kokoa endoteelisolukalvolla, estäen siten näitä vaikutuksia. Koska GA voi aiheuttaa pseudoaldosteronismin ja verenpaineen sen pitkäaikaisen käytön jälkeen, spironolaktoni saattaa olla tarpeen näille potilaille.

Metabolisessa oireyhtymässä liikalihavuuteen liittyvä kliininen tähdistö, hyperglykemia, verenpaine, ja dyslipidemia, vakavan COVID-19:n ja ARDS:n riski on suuri, samalla kun veren LPS -tasot ovat kohonneet. Täten, GA:lla voi olla merkittävä rooli tämän huononemisen estämisessä.

GA ja tulehdus

GA estää myös tuumorinekroositekijä (TNF) -α, joka voi estää vakavan suolen tulehduksen potilailla, joilla on COVID-19 ja ärtyvän suolen oireyhtymä. Edelleen, GA voi suojata hermostoa kyvyllään estää apoptoosia ja HMGB1 -aktiivisuutta, joka voi estää tulehduksen ja aivojen iskeemisen vamman.

Transkriptiotekijän 2 (ATF2) aktivointi, joka on tulehduksellinen välittäjä, välittää tulehdukseen liittyvää kipua. GA näyttää estävän ATF2:ta sen jälkeen, kun se on aktiivinen P38:lla, muuttaen siten COVID-19-tautiin liittyvää kipua.

GA ja steroidit

GA voi vähentää steroidien aineenvaihduntaa, joka voi lisätä plasman steroiditasoa, näin estetään shokki, kuten eläinmalleissa on osoitettu. Täten, kortikosteroidit ja GA voivat olla synergistinen terapeuttinen lähestymistapa COVID-19:lle.

GA:n suojaava vaikutus COVID-19:ssä

Diabeetikoilla on suurempi riski saada COVID-19; kuitenkin, uusi diabetes alkaa noin yhdellä seitsemästä COVID-19-potilaasta. Ehkä SARS-CoV-2 aiheuttaa haiman saarekevaurioita, mistä seuraa insuliinin erityksen epäonnistuminen ja diabetes. Jotkut lääkkeet, joita käytetään tämän infektion hoitoon, voivat myös edistää tai aiheuttaa diabetesta, koska ne ovat taipuvaisia ​​aiheuttamaan autoimmuunisairauden haiman saarekkeille.

GA:lla on diabeteslääkkeitä, mikä parantaa sen houkuttelevuutta tässä tilassa. Lisäksi, tämä yhdiste voi säätää indusoituvan typpioksidisyntaasientsyymin (iNOS) tuotantoa, edistää NO:n tuotantoa. Tämä on tärkeää, koska NO vähentää viruksen replikaatiota ja ALI:ta tulehduksen vuoksi, sekä rentouttaa keuhkoverisuonia.

Tämä GA:n toiminta voi johtaa solunulkoisen nesteen poistumiseen keuhkopohjasta, vähentää keuhkojen verisuonten vastusta, ja lopulta lieventää ARDS.

GA suojaa myös maksan, ja voivat siten estää maksavaurioita eri lääkkeistä, joita tällä hetkellä käytetään COVID-19:n hoitoon, joten se on arvokas lisä tällaisiin protokolliin.

Kaavio GA:n molekyylimekanismeista hoidettaessa COVID-19. (1) GA edistää T -solujen proliferaatiota ja sillä on Th1 -solujen immuuniadjuvanttiaktiivisuus. (2) GA estää IL-6:n tuotantoa ja NF-kB:n aktivaatiota. (3) GA estää HMGB1:n toimintaa ja HMGB1-TLR:n signaalinsiirtoa ₄ polku. (4) GA indusoi SARS-CoV-2:n kanssa piilevien isäntäsolujen apoptoosin. (5) GA stimuloi makrofageja tuottamaan NO:ta. (6) GA estää LPS:n aiheuttaman tulehdusvasteen. (7) GA estää SARS-CoV-2:n hyökkäyksen vähentämällä lipidilauttojen domeenia.

Mitkä ovat seuraukset?

GA:ta on käytetty TCM:ssä pitkään antiviraalisena ja anti-inflammatorisena yhdisteenä. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat sen kyvyn tukahduttaa SARS-CoV-2-hyökkäyksen ja replikaation.

GA näyttää sitovan monia SARS-CoV-2 -proteiineja samalla kun se kykenee tukahduttamaan viruksen replikaation. Sen kyky tukea immuunivastetta viruksille itämisajan aikana, vaimentaa liiallista sytokiinien vapautumista, ja moduloida steroidien aineenvaihduntaa tekevät tästä lääkkeestä tutkimisen arvoisen nykyisissä yrityksissä hoitaa COVID-19 tehokkaammin.

• Suoliston mikro-organismit auttavat säätelemään kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita sädehoidolle,
• Äidin lihavuus voi lisätä suolistosyövän riskiä aikuisilla jälkeläisillä