Studie identificeert een voorheen onbekend mechanisme dat bijdraagt ​​aan darmkanker

Een studiegroep van MedUni Wenen heeft een voorheen onbekend mechanisme geïdentificeerd dat betrokken is bij de ontwikkeling van darmkanker:het bacteriële microbioom activeert het zogenaamde immuuncheckpoint Ido1 in Paneth-cellen, een speciale cel die alleen in het maagdarmkanaal wordt gevonden, waardoor lokale darmontsteking wordt voorkomen.

Echter, hierdoor ontstaan ​​ook immuunonderdrukte gebieden, waarin darmtumoren kunnen ontstaan. De Paneth-cellen zijn daarom een ​​nieuw cellulair doelwit voor immuungebaseerde therapieën tegen darmtumoren. De studie is onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications Biology.

Kankercellen hebben mechanismen ontwikkeld waardoor ze onopgemerkt blijven door het immuunsysteem van het lichaam en zo hun vernietiging voorkomen. Deze mechanismen beperken de humorale en celgemedieerde immuunactiviteit in het omliggende bindweefsel (stroma) en maken kankers resistent tegen behandeling.

Het sensibiliseren van kankercellen voor een immuunaanval is daarom een ​​belangrijke strategie om het succes van immunotherapietechnieken te verzekeren. Echter, Er is nog weinig bekend over de onderliggende mechanismen waardoor kankers aan het immuunsysteem ontsnappen.

Paneth-cellen zijn kliercellen in het maagdarmgebied en ondersteunen de deling van darmstamcellen.

MedUni Wenen-onderzoekers, onder leiding van Robert Eferl van het Institute of Cancer Research (lid van het Comprehensive Cancer Center CCC van MedUni Wenen en het Universitair Ziekenhuis van Wenen) ontdekte dat Paneth-cellen, die het enzym Ido1 (indoleamine-2, 3-dioxygenase-1), remmen de werking van het immuunsysteem tegen darmkanker in het stamcelgebied van darmcrypten en tumoren.

De onderzoekers schakelden de transcriptiefactor Stat1 uit in darmepitheelcellen van zogenaamde ApcMin-muizen, die darmtumoren ontwikkelen als gevolg van een mutatie in het Apc-gen.

Het resultaat was dat ze kleinere en minder agressieve tumoren ontwikkelden. Bovendien, deze tumoren zijn geïnfiltreerd door immuuncellen die een rol spelen bij de tumorafweer. Deze omvatten cytotoxische T-lymfocyten.

De onderzoeksgroep bestudeerde deze tumoren vervolgens in meer detail met behulp van RNA-sequencing en ontdekte dat de Stat1-deficiënte tumoren een verminderde expressie van het Ido1-gen vertonen.

Ido1 codeert voor een enzym dat de metaboliet kynurenine produceert. Kynurenine onderdrukt de immuunrespons in de tumor, waardoor de tumorgroei wordt bevorderd.

Verdere studies hebben aangetoond dat ApcMin-tumoren met een intact Stat1-gen speciale cellen bevatten die Ido1 tot expressie brengen. Soortgelijke cellen werden ook ontdekt in menselijke darmpoliepen. Deze cellen waren niet aanwezig in de Stat1-deficiënte ApcMin-tumoren.

Verdere karakterisering onthulde dat deze speciale cellen Paneth-achtige cellen zijn. Paneth-cellen worden ook gevonden in de normale darm, in de stamcelgebieden die verantwoordelijk zijn voor de regeneratie van het darmslijmvlies.

Ido1-expressie in de Paneth-cellen wordt gestimuleerd door interactie met het bacteriële microbioom.

Volgens onze hypothese is het bacteriële microbioom induceert het Ido1-immuuncontrolepunt in de Paneth-cellen, waardoor lokale darmontsteking wordt voorkomen. Echter, hierdoor ontstaan ​​ook immuunonderdrukte gebieden, waarin darmtumoren kunnen ontstaan. Ido1 tot expressie brengende Paneth-cellen zijn daarom een ​​cellulair doelwit voor op het immuunsysteem gebaseerde therapieën."

Robert Eferl, Instituut voor Kankeronderzoek

• DFG stelt interdisciplinaire commissie in om pandemisch onderzoek te versterken
• Een metabolomics-benadering om objectieve biomarkers van ASS te detecteren