Lo studio identifica un meccanismo precedentemente sconosciuto che contribuisce al cancro intestinale

Un gruppo di studio MedUni Vienna ha identificato un meccanismo precedentemente sconosciuto coinvolto nello sviluppo del cancro intestinale:il microbioma batterico attiva il cosiddetto checkpoint immunitario Ido1 nelle cellule di Paneth, una cellula speciale che si trova solo nel tratto gastrointestinale, prevenendo così l'infiammazione intestinale locale.

Però, questo dà luogo anche ad aree immunodepresse, in cui possono svilupparsi tumori intestinali. Le cellule di Paneth sono quindi un nuovo bersaglio cellulare per terapie immunologiche contro i tumori intestinali. Lo studio è stato recentemente pubblicato sulla rivista Nature Communications Biology.

Le cellule cancerose hanno sviluppato meccanismi che consentono loro di non essere rilevate dal sistema immunitario del corpo e quindi evitare la loro distruzione. Questi meccanismi limitano l'attività immunitaria umorale e cellulo-mediata nel tessuto connettivo circostante (stroma) e rendono i tumori resistenti al trattamento.

Sensibilizzare le cellule tumorali per un attacco immunitario è quindi una strategia importante per garantire il successo delle tecniche di immunoterapia. Però, si sa ancora poco sui meccanismi sottostanti con cui i tumori sfuggono al sistema immunitario.

Le cellule di Paneth sono cellule della ghiandola nell'area gastrointestinale e supportano la divisione delle cellule staminali intestinali.

ricercatori MedUni Vienna, guidato da Robert Eferl dell'Institute of Cancer Research (membro del Comprehensive Cancer Center CCC di MedUni Vienna e Vienna University Hospital) ha scoperto che le cellule di Paneth, che producono l'enzima Ido1 (indoleamina-2, 3-diossigenasi-1), inibiscono l'azione del sistema immunitario contro il cancro intestinale nell'area delle cellule staminali delle cripte e dei tumori intestinali.

I ricercatori hanno eliminato il fattore di trascrizione Stat1 nelle cellule epiteliali intestinali dei cosiddetti topi ApcMin, che sviluppano tumori intestinali a causa di una mutazione nel gene Apc.

Il risultato è stato che hanno sviluppato tumori più piccoli e meno aggressivi. Inoltre, questi tumori sono stati infiltrati da cellule immunitarie che svolgono un ruolo nella difesa tumorale. Questi includevano linfociti T citotossici.

Il gruppo di studio ha quindi studiato questi tumori in modo più dettagliato utilizzando il sequenziamento dell'RNA e ha scoperto che i tumori carenti di Stat1 mostrano una ridotta espressione del gene Ido1.

Ido1 codifica per un enzima che produce il metabolita chinurenina. La chinurenina sopprime la risposta immunitaria nel tumore, favorendo così la crescita del tumore.

Ulteriori studi hanno dimostrato che i tumori ApcMin con un gene Stat1 intatto contengono cellule speciali che esprimono Ido1. Cellule simili sono state scoperte anche nei polipi intestinali umani. Queste cellule non erano presenti nei tumori ApcMin carenti di Stat1.

Un'ulteriore caratterizzazione ha rivelato che queste cellule speciali sono cellule simili a Paneth. Le cellule di Paneth si trovano anche nell'intestino normale, nelle aree delle cellule staminali responsabili della rigenerazione della mucosa intestinale.

L'espressione di Ido1 nelle cellule di Paneth è stimolata dall'interazione con il microbioma batterico.

Secondo la nostra ipotesi, il microbioma batterico induce il checkpoint immunitario Ido1 nelle cellule di Paneth, prevenendo così l'infiammazione intestinale locale. Però, questo dà luogo anche ad aree immunodepresse, in cui possono svilupparsi tumori intestinali. Le cellule Paneth che esprimono Ido1 sono quindi un bersaglio cellulare per le terapie a base immunitaria".

Robert Eferl, Istituto di ricerca sul cancro

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