Studie identifiziert einen bisher unbekannten Mechanismus, der zu Darmkrebs beiträgt

Eine Studiengruppe der MedUni Wien hat einen bisher unbekannten Mechanismus identifiziert, der an der Entstehung von Darmkrebs beteiligt ist:Das bakterielle Mikrobiom aktiviert den sogenannten Immun-Checkpoint Ido1 in Paneth-Zellen, eine spezielle Zelle, die nur im Magen-Darm-Trakt vorkommt, Dadurch wird eine lokale Darmentzündung verhindert.

Jedoch, dadurch entstehen auch immunsupprimierte Bereiche, in denen sich Darmtumore entwickeln können. Die Paneth-Zellen sind daher ein neues zelluläres Ziel für immunbasierte Therapien gegen Darmtumore. Die Studie wurde kürzlich im Nature-Journal Communications Biology veröffentlicht.

Krebszellen haben Mechanismen entwickelt, die es ihnen ermöglichen, vom Immunsystem des Körpers unentdeckt zu bleiben und so ihrer Zerstörung zu entgehen. Diese Mechanismen schränken die humorale und zellvermittelte Immunaktivität im umgebenden Bindegewebe (Stroma) ein und machen Krebs resistent gegen eine Behandlung.

Die Sensibilisierung von Krebszellen für einen Immunangriff ist daher eine wichtige Strategie, um den Erfolg von Immuntherapietechniken zu sichern. Jedoch, Über die zugrunde liegenden Mechanismen, durch die Krebserkrankungen dem Immunsystem entkommen, ist noch wenig bekannt.

Panethzellen sind Drüsenzellen im Magen-Darm-Bereich und unterstützen die Teilung von Darmstammzellen.

Forschende der MedUni Wien, unter der Leitung von Robert Eferl vom Institut für Krebsforschung (Mitglied des Comprehensive Cancer Center CCC der MedUni Wien und des Universitätsklinikums Wien) entdeckte, dass Paneth-Zellen, die das Enzym Ido1 (Indolamin-2, 3-Dioxygenase-1), hemmen die Wirkung des Immunsystems gegen Darmkrebs im Stammzellbereich von Darmkrypten und Tumoren.

In Darmepithelzellen von sogenannten ApcMin-Mäusen schalteten die Forscher den Transkriptionsfaktor Stat1 aus. die aufgrund einer Mutation im Apc-Gen Darmtumore entwickeln.

Das Ergebnis war, dass sie kleinere und weniger aggressive Tumoren entwickelten. Außerdem, diese Tumoren wurden von Immunzellen infiltriert, die eine Rolle bei der Tumorabwehr spielen. Dazu gehörten zytotoxische T-Lymphozyten.

Anschließend untersuchte die Studiengruppe diese Tumoren mittels RNA-Sequenzierung genauer und stellte fest, dass die Stat1-defizienten Tumoren eine reduzierte Expression des Ido1-Gens aufweisen.

Ido1 kodiert für ein Enzym, das den Metaboliten Kynurenin produziert. Kynurenin unterdrückt die Immunantwort im Tumor, wodurch das Tumorwachstum gefördert wird.

Weitere Studien haben gezeigt, dass ApcMin-Tumoren mit einem intakten Stat1-Gen spezielle Zellen enthalten, die Ido1 exprimieren. Ähnliche Zellen wurden auch in menschlichen Darmpolypen entdeckt. Diese Zellen waren in den Stat1-defizienten ApcMin-Tumoren nicht vorhanden.

Eine weitere Charakterisierung ergab, dass diese speziellen Zellen Paneth-ähnliche Zellen sind. Paneth-Zellen kommen auch im normalen Darm vor, in den Stammzellbereichen, die für die Regeneration der Darmschleimhaut verantwortlich sind.

Die Ido1-Expression in den Paneth-Zellen wird durch Interaktion mit dem bakteriellen Mikrobiom stimuliert.

Nach unserer Hypothese ist das bakterielle Mikrobiom induziert den Ido1-Immun-Checkpoint in den Paneth-Zellen, Dadurch wird eine lokale Darmentzündung verhindert. Jedoch, dadurch entstehen auch immunsupprimierte Bereiche, in denen sich Darmtumore entwickeln können. Ido1-exprimierende Paneth-Zellen sind daher ein zelluläres Ziel für immunbasierte Therapien."

Robert Eferl, Institut für Krebsforschung

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