Žurnale naujas straipsnis Gyvenimas pateikiama ankstyva virusinių veiksnių, susijusių su apoptozės inicijavimu ir vykdymu užkrėstose ląstelėse, apžvalga.
Spalvotas nuskaitymo elektroninis mikrografas apoptozinės ląstelės (mėlyna), užkrėstos SARS-COV-2 viruso dalelėmis (raudona), išskirtas iš paciento mėginio. Vaizdas užfiksuotas NIAID integruotame tyrimų centre (IRF) Fort Detricke, Merilandas. Vaizdo kreditas:NIAID / Flickr Koronavirusai yra vieni didžiausių iki šiol nustatytų ribonukleino rūgšties (RNR) virusų. Jų genomas yra apie 30 kb ilgio, su keturiais struktūriniais baltymais, ir keletas nestruktūrinių ir pagalbinių baltymų. Jie skirstomi į alfa, beta, gama ir delta koronavirusai.
Iki šiol buvo izoliuoti keli gyvūnų ir žmonių koronavirusai, kurie dažniausiai sukelia kvėpavimo takų ar virškinimo trakto infekcijas. Kaip ir kiti virusai, jie užgrobia ląstelių šeimininkų mašinas visais jų replikacijos etapais. Tai apima įvairių genų šeimininkų ekspresijos keitimą, įskaitant tuos, kurie koduoja šeimininko apsaugą, kad palengvintų viruso dauginimąsi.
Neseniai, tyrimai parodė, kad infekcijos pradžioje koronavirusai keičia ląstelių metabolizmą ir padidina ląstelių mirtį. Tai įvyksta prieš suaktyvėjant adaptaciniam imunitetui, ir tai gali parodyti jo vaidmenį produktyvioje virusinėje infekcijoje.
Du svarbiausi šio moduliavimo procesai yra apoptozė ir ląstelių ciklo modifikavimas. Apoptozę sukelia daugybė signalizacijos kelių. Apoptozė gali sumažinti viruso dauginimąsi, tačiau gali atsirasti ir priešingas poveikis - infekcinių naujai pagamintų virusinių dalelių išsiskyrimas lytinės infekcijos metu.
Ląstelių kelius, suaktyvinančius apoptozę, gali sukelti tiesiogiai pati virusinė infekcija arba netiesiogiai per kitas signalines kaskadas. Pastarąjį sukelia virusas ir įdarbina imunines ląsteles į infekcijos vietą. Galutinis įvykis yra apoptozė, sukeliant didelę žalą audiniams lytinės infekcijos metu.
Virusiniai komponentai ląstelėje vadinami su patogenu susijusiais molekuliniais modeliais (PAMP) ir yra atpažįstami pagal modelio atpažinimo receptorius (PRR). Jie reaguoja aktyvindami citokinus ir kitas signalines molekules, kurios reguliuoja interferono geno ekspresiją.
Kitas gynybos mechanizmas apima viruso nukleorūgšties atpažinimą tarp šeimininkų baltymų, kaip ir PRR, su adapterio baltymais, kad suaktyvintų du pagrindinius transkripcijos faktorius, būtent, NFĸB ir IFN reguliavimo faktorius 3 (IRF3). Jie perkeliami į branduolį ir padidina I tipo interferonų (IFN) ekspresiją.
Jie jungiasi prie IFN-α/β receptorių (IFNAR), savo ruožtu, išjungti signalų sistemą, apimančią Janus kinazės/signalo keitiklių ir transkripcijos aktyvatorių (JAK/STAT) kelią. Rezultatas yra daugelio IFN stimuliuojamų genų (ISG) reguliavimas.
Šie genai inaktyvuoja ląstelių baltymų sintezės procesą ir taip sukelia ląstelių mirtį. Kitas ISG, kuris yra šio vertimo išjungimo proceso dalyvis, yra 2 ′ derinys, 5′-oligoadenilato sintetazė (OAS) ir RNazė L.
Apoptozę reguliuoja keli pro- ir anti-apoptoziniai baltymai ląstelėje šeimininkėje. Viena iš tokių baltymų šeimų yra Bcl-2 (B ląstelių limfomos-2) šeima, įskaitant veiksnius, sukeliančius mitochondrijų membranos perėjimą ir galimą kaspazės fermentų aktyvavimą, inicijuojanti apoptozę. Kiti apsaugo nuo apoptozės.
Kita šeima yra mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės (MAPK), kurios apima tarpląstelinę reguliuojamą kinazę 1/2 (ERK1/2), ERK5, p38, ir c-Jun N-galinės kinazės (JNK). Pirmasis yra reguliuojamas augimo faktorių ir mitogenų, paskutinius du - ląstelių stresas. JNK kelias gali suaktyvinti proapoptozinius genus arba gali sąveikauti su Bcl-2 genais, arba gali suaktyvinti kitus transkripcijos faktorius, tokius kaip 53 ir p73.
Nustatyti du apoptozės keliai, išorinis ir vidinis. Pirmasis yra susijęs su mirties ligandų (FasL, TNF) apie jų sąveiką su atitinkamais mirties receptoriais (DR). Kaspazė-8 yra pagrindinis gyvūnų koronavirusų, veikiančių per DR, apoptozės induktorius. Šis fermentas, suaktyvinus, nutraukia Bidą, Bcl2 baltymas, dėl to išsiskiria mitochondrijų citochromas c. Pastarasis yra raktas į apoptozomos susidarymą skiliant ir aktyvuojant kaspazę 9.
Vidinis kelias grindžiamas mitochondrijų išorinių membranų pralaidumu ir dažniausiai pastebimas naudojant gyvūnų koronavirusus. Bcl2 baltymai, tokie kaip Baxas ir Bakas, skatina apoptozę ir yra būtini norint pradėti šį procesą vidiniu ar mitochondrijų tarpininkaujamu keliu, kartu su kaspaze-9.
Daugelis gyvūnų koronavirusų suaktyvina tiek išorinius, tiek vidinius kelius, rodantis sudėtingą signalizacijos kelių, susijusių su apoptoze, tinklą.
Virusiniai genomai dažnai koduoja genus, kurie yra homologiški šeimininkams anti-apoptotiniams baltymams. Tai leidžia jiems atidėti apoptozę ankstyvosiose infekcijos stadijose ir taip sukurti tinkamą naujų virionų derlių. Kiti virusiniai baltymai gali užkirsti kelią kai kurių apoptozinių genų transkripcijai arba pakeisti jų baltymų produktus, slopinti jų veiklą.
Virusinių baltymų sukelta apoptozė gali apimti nuo dangtelio priklausomo transliacijos nutraukimą ląstelėse šeimininkėse, sukelti apoptozę, kaip matyti su poliovirusu. Esant hepatito C virusui ,. virusinis NS3 baltymas sąveikauja su kaspaze-8, sukelti ląstelių mirtį.
Dabartinė apžvalga skirta nustatyti apoptozinius mechanizmus, kuriuos sukelia gyvūnų koronavirusai. Pavyzdžiui, Kiaulių epideminio viduriavimo virusas (PEDV) sukelia 14 genų, susijusių su kaspazės nepriklausoma apoptoze, ekspresijos pokyčius, skatinančius jo replikaciją, taip pat sukuria būdingus ligos požymius.
Kitas būdas, kuriuo apoptozė dalyvauja viruso replikacijoje, yra aktyvuoti kaspazę, kuris reikalingas viruso nukleokapsido (N) baltymo skilimui šio proceso metu. Tai pasakytina apie užkrečiamąjį gastroenterito virusą (TGEV), kuris suaktyvina MAPK šeimą, taip pat FasL ir mitochondrijų sukelta apoptozė. Šis procesas taip pat apima šeimininko mikroRNR, slopinančio mitochondrijų apoptozinį kelią, sumažėjimą.
Betacoronavirusai, tokių kaip pelių hepatito virusas (MHV), sukelia apoptozę. Šis virusas rodo apvalkalo baltymų (E) sukeltą apoptozę, dar kartą suaktyvinus kaspazę. Tokiu atveju, apoptozė apsaugo nuo virionų gamybos.
Su kiaulių hemagliutinuojančio encefalomielito virusu (PHEV), ląstelių mirtis yra tarpininkaujama DR ir mitochondrijų sukeltiems keliams, įskaitant kaspazę-8 ir kaspazę-9, kaip iniciatoriai, ir kaspazė-3, kaip apoptozės efektorius.
Panašiai, gama ir delta koronavirusai rodo sudėtingą ląstelių signalizacijos kelių indukciją ląstelėje šeimininke, dėl to moduliuojama apoptozė. Taigi, daugelis virusinių baltymų moduliuoja šeimininko ląstelių kelius, skatindami viruso replikaciją ir ligos ypatybes.
Tai, kad apoptozė atsiranda užsikrėtus keliems šeimininkams įvairiais koronavirusais, leidžia daryti išvadą, kad tai yra bendras žmonių ir gyvūnų koronaviruso infekcijos bruožas ir siekiama skatinti dauginimąsi.
Sergant ankstyvuoju sunkiu ūminiu kvėpavimo sindromu koronavirusu (SARS-CoV), 7a baltymas sudaro kompleksą su Bcl-XL baltymu ar kitais išgyvenimą skatinančiais veiksniais, juos inaktyvuojant ir taip leidžiant apoptozei aktyvuoti kaspazę-3. Į 3CL panaši proteazė (3CLpro) taip pat aktyvina kaspazę-3 ir kaspazę-9, kad sukeltų apoptozę ląstelių kultūroje.
Tiek SARS-CoV, tiek šiuo metu cirkuliuojantys SARS-CoV-2 virusai turi ORF3a baltymą, kuris sukelia ląstelių mirtį aktyvuojant kaspazę išoriniame kelyje per DR.
Panašus vaidmuo dar nebuvo įrodytas virusiniams baltymams gyvūnų koronaviruso infekcijose. Tačiau, su PEDV, smaigalinio baltymo S1 subvienetas, ir nestruktūrinis baltymas 1 (NSP1), buvo pasiūlyta būti ląstelių mirties iniciatoriumi ir vykdytoju, atitinkamai, remiantis naujausiais eksperimentais.
Daugiau tyrimų gali padėti suprasti, kaip šie keliai veikia kituose koronavirusuose. Dabartinės žinios gali parodyti, kaip naudinga nukreipti šį kelią į koronaviruso infekcijas.
Dirgliosios žarnos sindromo gydymas
Dujų aptikimo elektroninė piliulė virškinimo trakto ligoms diagnozuoti
Burnos skalavimo skystis daro įtaką mankštos poveikiui
Žarnyno epitelio barjero, atsakingo už vaikų COVID-19, MIS-C praradimas,
Tyrimai rodo, kaip žarnyno mikrobai veikia skrandžio gripą
Neilas Bellas buvo paskirtas „Avacta Life Sciences“ vyriausiuoju plėtros pareigūnu
Ekologiški obuoliai turi probiotinių savybių
„Vienas obuolys per dieną ...“ - sako sena patarlė. Atrodytų, kad visi sutinka, sprendžiant iš pozicijos numeris 1, kurią obuoliai užima tarp vaisių visame pasaulyje, kasmet pagaminama 83 milijonai ob
Rotavirusas vaidina svarbų vaidmenį vystant 1 tipo diabetą
Spalio 10 d. Žurnale „PLOS Pathogens“ paskelbtas naujas straipsnis, 2019 m., teigia, kad įprastas rotavirusas gali būti atsakingas už kai kuriuos 1 tipo diabeto atvejus, cukrinio diabeto forma, pasire
Naujagimio pelės modelis suteikia užuominų, kad anemijos metu gali sukelti pražūtingą žarnyno ligą
Gydytojai jau seniai įtarė, kad raudonųjų kraujo kūnelių perpylimas neišnešiotiems kūdikiams, sergantiems anemija, gali sukelti nekrozinio enterokolito išsivystymo pavojų. arba NEC, potencialiai mirti