Novi rad u časopisu Život predstavlja rani pregled virusnih čimbenika uključenih u pokretanje i djelovanje apoptoze unutar zaraženih stanica.
Obojena skenirajuća elektronska mikrofotografija apoptotične stanice (plava) zaražena česticama virusa SARS-COV-2 (crvena), izolirano iz uzorka pacijenta. Slika snimljena u NIAID -ovom integriranom istraživačkom pogonu (IRF) u Fort Detricku, Maryland. Kredit za sliku:NIAID / Flickr Koronavirusi su među najvećim dosad identificiranim virusima ribonukleinske kiseline (RNA). Njihov genom je dugačak oko 30 kb, s četiri strukturna proteina, te nekoliko nestrukturnih i pomoćnih proteina. Razvrstavaju se u alfa, beta, gama i delta koronavirusi.
Do sada je izolirano nekoliko životinjskih i ljudskih koronavirusa koji uglavnom uzrokuju respiratorne ili gastrointestinalne infekcije. Kao i drugi virusi, otimaju strojeve stanica domaćina u svim fazama njihove replikacije. To uključuje mijenjanje ekspresije različitih gena domaćina, uključujući one koji kodiraju obranu domaćina radi olakšavanja replikacije virusa.
Nedavno, studije su pokazale da se u ranoj fazi infekcije, koronavirusi mijenjaju stanični metabolizam i povećavaju brzinu stanične smrti. To se događa prije aktiviranja adaptivnog imuniteta, a to bi moglo ukazivati na njezinu ulogu u produktivnoj virusnoj infekciji.
Dva najvažnija procesa uključena u ovu modulaciju su apoptoza i modifikacija staničnog ciklusa. Apoptozu pokreću brojni signalni putevi. Apoptoza može smanjiti širenje virusa, ali se može dogoditi i suprotan učinak - oslobađanje zaraznih novoproizvedenih virusnih čestica tijekom litičke infekcije.
Stanične staze koje aktiviraju apoptozu mogu se pokrenuti izravno od same virusne infekcije ili neizravno putem drugih signalnih kaskada. Potonji se otvara prisutnošću virusa i regrutira imunološke stanice na mjesto infekcije. Krajnji događaj je apoptoza, uzrokujući značajno oštećenje tkiva pri litičkoj infekciji.
Virusne komponente unutar stanice nazivaju se molekularni obrasci povezani s patogenima (PAMP) i prepoznaju ih receptori za prepoznavanje uzoraka (PRR). Oni reagiraju aktiviranjem citokina i drugih signalnih molekula koje pojačavaju ekspresiju gena interferona.
Drugi obrambeni mehanizam uključuje prepoznavanje virusne nukleinske kiseline od strane proteina domaćina koji se povezuju, poput PRR -a, s adapterskim proteinima za aktiviranje dva ključna transkripcijska faktora, naime, NFKB i IFN regulatorni faktor 3 (IRF3). Oni se translociraju u jezgru i povećavaju ekspresiju interferona tipa I (IFN).
Oni se vežu za IFN-α/β receptore (IFNAR), zauzvrat, pokrenuo sustav signala koji uključuje Janus kinazu/pretvarače signala i aktivatore transkripcijskog (JAK/STAT) puta. Ishod je povećana regulacija više gena stimuliranih IFN-om (ISG).
Ovi geni inaktiviraju proces uključen u sintezu staničnih proteina i na taj način izazivaju staničnu smrt. Još jedan ISG koji je igrač u ovom procesu gašenja prijevoda je kombinacija 2 ′, 5′-oligoadenilat sintetaza (OAS) i RNaza L.
Apoptozu regulira nekoliko pro- i anti-apoptotičnih proteina u stanici domaćina. Jedna takva obitelj proteina je obitelj Bcl-2 (B stanični limfom-2), uključujući čimbenike koji uzrokuju trovanje mitohondrijske membrane i eventualnu aktivaciju enzima kaspaze, iniciranje apoptoze. Drugi štite od apoptoze.
Druga obitelj su proteinske kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), koji uključuju izvanstaničnu reguliranu kinazu 1/2 (ERK1/2), ERK5, p38, i c-Jun N-terminalne kinaze (JNK). Prvu pojačavaju faktori rasta i mitogeni, posljednje dvije stresom stanica. JNK put može dovesti do aktivacije pro-apoptotičnih gena ili može u interakciji s genima Bcl-2, ili može aktivirati druge transkripcijske faktore poput 53 i p73.
Identificirana su dva puta apoptoze, vanjsko i unutarnje. Prva je posredovana aktivacijom liganda smrti (FasL, TNF) o njihovoj interakciji s odgovarajućim receptorima smrti (DR). Kaspaza-8 je glavni induktor apoptoze u životinjskih koronavirusa koji djeluju putem DR. Ovaj enzim, kada se aktivira, cijepa ponudu, bcl2 protein, što dovodi do oslobađanja mitohondrijskog citokroma c. Ovo posljednje ključno je za nastanak apoptosoma cijepanjem i aktivacijom kaspaze 9.
Unutarnji put temelji se na permeabilizaciji vanjskih membrana mitohondrija i uglavnom se vidi kod životinjskih koronavirusa. Bcl2 proteini poput Baxa i Baka pogoduju apoptozi i potrebni su za pokretanje ovog procesa unutarnjim ili mitohondrijski posredovanim putem, zajedno s kaspazom-9.
Mnogi životinjski koronavirusi uzrokuju aktivaciju i vanjskog i unutarnjeg puta, prikazujući zamršenu mrežu signalnih putova uključenih u apoptozu.
Virusni genomi često kodiraju gene koji su homologni domaćinu anti-apoptotičnih proteina. To im omogućuje da odgode apoptozu u ranim fazama infekcije i na taj način stvore odgovarajući prinos novih viriona. Drugi virusni proteini mogu spriječiti transkripciju nekih apoptotičnih gena ili uzrokovati promjenu njihovih proteinskih proizvoda, za suzbijanje njihove aktivnosti.
Indukcija apoptoze virusnim proteinima može uključivati prekid translacije ovisne o kapici u stanicama domaćina, izazivanje apoptoze, kao što se vidi kod poliovirusa. U slučaju virusa hepatitisa C, virusni protein NS3 stupa u interakciju s kaspazom-8, da izazove staničnu smrt.
Trenutni pregled usredotočen je na identificiranje pro-apoptotičnih mehanizama izazvanih životinjskim koronavirusima. Na primjer, virus svinjskog epidemijskog proljeva (PEDV) pokreće promjene u ekspresiji 14 gena uključenih u apoptozu neovisnu o kaspazi kako bi se potaknula njegova replikacija, kao i stvaranje karakterističnih obilježja bolesti.
Drugi način na koji je apoptoza uključena u replikaciju virusa je aktiviranje kaspaze, koji je potreban za cijepanje proteina virusne nukleokapside (N) tijekom ovog procesa. To je slučaj s virusom prenosivog gastroenteritisa (TGEV), koja aktivira obitelj MAPK, kao i apoptoza izazvana FasL i mitohondrijama. Ovaj proces također uključuje snižavanje regulacije mikroRNA domaćina koje potiskuju mitohondrijski apoptotički put.
Betakoronavirusi, poput virusa hepatitisa u miša (MHV), izaziva apoptozu. Ovaj virus pokazuje apoptozu induciranu proteinima ovojnice (E), ponovno aktivacijom kaspaze. U ovom slučaju, čini se da apoptoza štiti od stvaranja viriona.
S virusom svinjskog hemaglutinirajućeg encefalomijelitisa (PHEV), staničnu smrt posreduju DR i mitohondrijski posredovani putevi, koji uključuje kaspazu-8 i kaspazu-9, kao inicijatori, i kaspaza-3, kao efekt apoptoze.
Slično, gama i delta-koronavirusi pokazuju složenu indukciju staničnih signalnih puteva u stanici domaćinu, što dovodi do modulacije apoptoze. Tako, mnogi virusni proteini moduliraju puteve stanica domaćina za promicanje replikacije virusa i obilježja bolesti.
Činjenica da se apoptoza javlja nakon infekcije više domaćina nizom koronavirusa dovodi do zaključka da je to uobičajeno obilježje infekcije koronavirusom ljudi i životinja i ima za cilj pogodovanje razmnožavanju.
S ranijim teškim koronavirusom akutnog respiratornog sindroma (SARS-CoV), protein 7a tvori kompleks s proteinom Bcl-XL ili drugim faktorima preživljavanja, deaktivirajući ih i na taj način dopuštajući apoptozi da se aktivira aktivacijom kaspaze-3. Proteaza slična 3CL (3CLpro) također aktivira i kaspazu-3 i kaspazu-9 kako bi inducirala apoptozu u staničnoj kulturi.
I SARS-CoV i virusi SARS-CoV-2 koji trenutno cirkuliraju imaju protein ORF3a koji aktivira staničnu smrt aktivacijom kaspaze na vanjskom putu kroz DR.
Slična uloga još nije pokazana za virusne proteine u infekcijama koronavirusom životinja. Međutim, s PEDV -om, podjedinica S1 proteina šiljaka, i nestrukturni protein 1 (NSP1), predloženo je da bude pokretač i efektor stanične smrti, odnosno, na temelju nedavnih eksperimenata.
Više studija moglo bi pomoći u razumijevanju kako ti putevi funkcioniraju u drugim koronavirusima. Trenutno stanje znanja može ukazivati na korisnost ciljanja ovog puta za upravljanje infekcijama koronavirusom.
Problemi u rastu nedonoščadi povezani s promijenjenim crijevnim bakterijama
Sastav i struktura nazofaringealnog mikrobioma povezani su s težinom bolesti COVID-19
Razumijevanje žgaravice
Promjena mikrobioma gornjih dišnih putova u djece povezana sa osjetljivošću na SARS-CoV-2
Nezdravi crijevni mikrobiom smanjuje sinaptičko obrezivanje mozga,
Ulcerozni kolitis i nestali mikrobi u crijevima
Antibiotik X-206 učinkovit protiv SARS-CoV-2 in vitro
Pandemija COVID-19 nastavlja uzrokovati mnoge ozbiljne i smrtonosne slučajeve plućne bolesti, često završava disfunkcijom više organa i kardiovaskularnim kolapsom. Bez cjepiva ili provjerene terapije,
Detaljna karta mikrobioma ljudskog jezika
Nova studija objavljena u časopisu Ćelijska izvješća u ožujku 2020. izvješćuje o korištenju naprednih i brzih tehnika spektralnog snimanja za razvoj detaljne karte mikrobnih zajednica na ljudskom je
Istraživanja pokazuju da invazije crijevnih parazita smanjuju ozbiljnost COVID-19
Svaki dan učimo više o bolesti COVID-19. Odrasle osobe bilo koje dobi s određenim temeljnim medicinskim stanjima izložene su povećanom riziku od teške bolesti uzrokovane virusom COVID-19. COVID-19,