Snabbguide till ärftlig diffusa gastric cancer

Snabbguide till ärftlig diffus magsäckscancer Bild Sammanfattning
Ärftlig diffusa magcancer (HDGC) är den enda kända anlag syndrom domineras av cancer i magen och med en erkänd genetisk orsak. Nedärvda mutationer i E-cadherin-genen (CDH1
) samar segregera med sjukdomen i ungefär hälften av familjerna med flera diffus magsäckscancer. I dessa familjer, identifiering av CDH1
mutationen möjliggör för kliniska åtgärder som skall vidtas. Viktigt är sannolikt att vara terapeutisk och i samband med acceptabel sjuklighet klinisk intervention. Denna översyn således syftar till att ge en aktuell översikt över den kliniska hanteringen och den underliggande biologi HDGC.
Nyckelord
ärftlig diffus magcancer CDH1
nedärvda mutation klinisk behandling tidig utveckling Inledning
Bland de familjära former av magcancer, är ärftlig diffus magcancer (HDGC) den enda kända cancer anlag syndrom där en underliggande genetisk orsak har definierats. Baserat på länk och mutationsanalys, att nedärvda mutationer som påverkar den gen som kodar för cell celladhesionsmolekylen E-cadherin (CDH1
) visades i 1998 vara ansvarig för den höga förekomsten av flera generationer diffus magcancer (DGC) i en stor Nya Zeeland Maori familj [1]. Därefter har CDH1
nedärvda mutationer påträffats i mer än 90 familjer av olika etnicitet men dela en historia av DGC (tabell 1) .table en Identifierade CDH1
nedärvda mutationer
vid Cancer typea
Andra fall med magcancer

Andra fall med DGC
ålder vid diagnos
Obekräftad bröstcancer
Bekräftat LBC
Icke-gastric cancersb
CDH1
mutation
Positionc
Skrivna
Referens
en iPhonen 3G > C
ex1
icke
[2 ] 2
41delT
ex1
del
[3]
3
DGC
4 2
30s, 40s, 59, 60, 67, 70
en 1
tre Co
45insT
ex1
ins
[4] 4
DGC
3
54 55, 68 1
Co, Pr, Bl, Pn
49-2A > C
in2
ss
[5]
5
DGC
5
30, 34, 40, 53, 58, 69
Lu, Co
49-2A > G
in1
ss
[6]
6
DGC
en 1
28
Lu, Cx
53delC
Ex2
del
[7]
7
DGC
2
27, 50
59g > En
Ex2
icke
[6]
8
DGC
4 4
37, 38, 39 , 40, 45, 46, 66
3
Leu
70G > T
ex2
non
[8]
9
DGC
6
1
46, 46, 62, 69, 72, 72
Ut
185g > T
EX3
mis
[9]
10
DGC
2 1
66, 69, 70
2 Pr
187C > T
EX3
icke
[10]
11
DGC
1 1
28
190C > T
EX3
icke
[8, 11]
12
DGC 1
34
2 Review 283C > T
EX3
icke
[11]
13
DGC
en 64
353C > G
EX3
mis
[5]
14
DGC
3
15, 37, 58 1
en
372delC
ex3
del
[12]
15
377delC
ex3
del
[2]
16
DGC
6
40, 42, 45, 50, 55, 56 2
382delC
EX3
del
[13]
17
515C > G
EX4
mis
[2]
18
DGC
5
531 + 2T > En
IN4
ss
[14]
19
532-18C > T
IN4
ss
[2]
20
DGC
3
3
31, 46, 55
586G > T
EX5
icke
[8 ]
21
DGC
3
36, 48, 50 1
687 + 1G > A
IN5
ss
[13]
22
DGC
en 1
29
Co
715G > En
EX6
mis
[5]
23
DGC
6
30, 33, 39, 41, 49, 63
731A > G
EX6
mis
[15]
24
DGC
1
20
3 Co
753insG
EX6
ins
e
25
HPC 1
808T > G
EX6
mis
[16]
26
DGC
7
3
23, 29, 29, 42, 70, 70 1
832G > En
EX6
ss
[4]
27
DGC
2 1
32, 33
0
892G > A
EX7
mis
[13]
28
HGC
3
22, 44, 45, 51, 73 2
Ly, Pr
1003C>T
ex7
non
[17]
29
DGC
28
9
14–74
1
bilateral
Co
1008G>T
ex7
ss
[1]
30
DGC
1
1
30s, 35
icke-gastrisk
1018A > G
EX8
mis
[4]
31
1062delG
EX8
del
[2]
32
DGC
2 1
50, 58
0
1064insT
EX8
ins
[13]
33
DGC
en 1
27, 64
Co
1107delC
EX8
icke
[5]
34
DGC
2
Co, DuBr
1118C >? T
EX8
mis
[18]
35
DGC
3 2
30, 32,
0
1134del8ins5
EX8
del + ins
[13]
36
DGC 2
18, 37
många
1137G > A
EX8
ss
[2, 5, 14]
37
DGC
3
3
25, 41, 44
1137 + 1G > En
IN8
ss
[8]
38
DGC 4
3
17, 32, 46, 47 4
1212delC
EX9
del
[13]
39
DGC
en 1
51
Co (SRC) Review 1226T > C
EX9
mis [13]
40
DGC
5 2
63
1243A > C
EX9
mis
[19]
41
1285C > T
EX9
mis
[2]
42
DGC
en 1
61, 78
en
1391-1392delTC
EX10
del
[5]
43
DGC
1 1
40
0
1476delAG
EX10
del
[13]
44
DGC, LBC
ND
EX10
non
[20]
45
DGC
1
49
1460T > C
EX10
mis
[15]
46
DGC
2 1
30s, 40s
1472_1473insA
EX10
ins
[4]
47
DGC
60
Co
1488-1494del CGAGGAC
EX10
del
[8]
48
1507C > T
EX10
icke
[2]
49
DGC
2 1
56
1565 + 1G > T
IN10
ss
[7]
50
DGC 2
2 Review 48, 59 1
1588insC
ex11
ins
[8]
51
DGC
3
58, 71, 82
Co
1610delC
ex11
del
[21]
52
DGC 1
49, 58, 73
1
bilateral
Lu
1619insG
ex11
ins
[22]
53
DGC
3
1
38–52
1
1682insA
ex11
ins
[2]
54
DGC
1 1
19 1
Pr
1710delT
ex11
del
[7]
55
DGC
6
30, 32, 40, 43, 56, 57
1711insG
ex11
ins
[10]
56
DGC 2
2 Review 44, 44
5 1
1711 + 5G > En
in11
ss
[13]
57
HPC 2
46, 53, 61, 68, 75, 76, 79, 70, 81, 85 1
3 Pr , Co, Ut
1774G > En
EX12
mis
17
58
DGC
2 1
35, 42
0
1779insC
EX12
ins
[13]
59
DGC 4
27, 28, 39, 43
1792C > T
EX12
icke
[10]
60
1795A > T
EX12
mis
[2]
61
1849G > En
EX12
mis
[23, 24]
62
1876T > En
EX12
mis
[2]
63
DGC
1901C > T
EX12
mis
[2, 5, 24]
64
DGC
10 1
21-59
1913G > En
EX12
icke
[2]
65
DGC
1 1
47
0
2061delTG
EX13
del
[13]
66
DGC
2095C > T
EX13
icke
[1]
67
LBC
2161C > G
EX13
ss
[2]
68
DGC
3 1
38-44
2164 + 5G > A
in13
ss
[2]
69
Colon 2
2 Review 36, 70
4 2
2195G > En
EX14
mis
[13]
70
DGC
3 2
36-49
2245C > T
EX14
mis
[2]
71
2276delG
EX14
del
[2]
72
DGC
3 1
44, 44, 52
2295 + 5G > En
in14
ss
[7]
73
DGC
8
42, 45, 49, 57, 75, 79, 79,? 1
2310delC
EX15
del
[13]
74
HPC 1
64, 74, 74
2 Pr
2329G > En
ex15
mis
[17]
75
DGC
2 2
51-63 1
2343A > T
ex15
mis
[2 ]
76
DGC
6 1
16, 34, 35
2381insC
EX15
ins
[1]
77
GC 2
52
2396C > G
ex15
mis
[12]
78
DGC
17 2
25- 80
13
3
2398delC
ex15
del
[2]
79
DGC
6
53, 56
2494G > A
EX16
mis
[25]
80
DGC
3 1
37, 43, 45, 60, 71 2
Lu, Ly
2440-1C > T
IN15
ss
e
81
DGC
en 1
lu
2440-6C > G
IN15
ss
[5]
aDGC - diffus magcancer, LBC - lobulär bröstcancer, HPC - ärftlig prostatacancer
Bbl - urinblåsan, Co - kolon, Cx - livmoderhals, DuBr - duktal bröstcancer, Leu - leukemi, Lu - lunga, Ly - lymfom, Pn - bukspottkörtel, Pr - prostata, Ut - livmoder
CEX - exon, i - intron
Ddel - radering, ins - införande, mis - missense, icke - nonsens, ss - splitsställe
eH.M. opublicerade resultat
1. CDH1
mutationer
Hittills har 81 olika nedärvda mutationer identifierats genom hela CDH1
kodande regionen inklusive intronsplitsningsställessekvenser (tabell 1; refs [25/01]) . Inga större hot spots är uppenbara, även om 1137G > A och 1901C > T mutationer har upptäckts i sex och fem olika familjer (tabell 1). Den första grundare mutationen omgiven av ett nedärvt CDH1
haplotyp har nyligen rapporterats i fyra familjer från Newfoundland [2]. Hittills inga genotyp-fenotyp korrelationer är uppenbara; Men tillgängliga data stöder möjligheten att olika mutationer kan påverka sjukdomsspektrat och penetrans [2, 14, 24, 26].
Till skillnad från andra cancer predisposition syndrom såsom familjär adenomatös polypos, endast ca 50% av CDH1
nedärvda mutationer helt inaktivera (ramskifte eller nonsens, Tabell 1). Skarv-site och missense mutationer bidrar resterande 20 och 30%, respektive, till mutationsspektrum, vilket tyder på att minskad snarare än förlorade E-cadherin aktivitet kan vara tillräckligt för sjukdom initiering. Eftersom de funktionella konsekvenserna av aminosyrasubstitutioner är inte lätt, är aggregering och invasionsanalyser som används för att bedöma effekterna av missense mutationer på E-cadherin funktion in vitro
[24].
CDH1
nedärvda mutationer sällsynta och beräknas stå för cirka 1% av alla gastric cancerfall [27]. Detta verkar dock vara fallet endast för populationer med låg gastric cancerincidens. CDH1
nedärvda mutationer upptäcks på en ännu lägre frekvens i högriskländer som Japan, Korea, Italien och Portugal, möjligen på grund HDGC familjer maskeras av en slump kluster av sporadiska fall [9]. Alternativt kan närvaron av andra mottaglighetsfaktorer såsom funktionella CDH1
polymorfism i högriskområden [28] kan minska lönsamheten av embryon som bär CDH1
nedärvda mutationer.
2. penetrans och klinisk fenotyp
Lauren klassificering skiljer två huvudsakliga histologiska former av magcancer, tarm och diffusa typen (DGC) [29]. CDH1
nedärvda mutationer specifikt förknippade med diffus typ adenocarcinom men inte med andra typer av magcancer i frånvaro av en diffus komponent [12]. DGC ärvs på ett autosomalt dominant sätt bland HDGC familjer. Initiala penetrans siffror härleddes från 11 familjer och uppskatta en livstid kumulativ DGC risk för 67 och 83% för manliga och kvinnliga mutationsbärare, respektive [26]. En senare uppskattning baserad på Newfoundland familjer delar en grundare CDH1
mutation sätter dessa siffror på 40% för män och 63% för kvinnor [2]. Det är därför troligt att den typ /platsen för CDH1
mutationen påverkar den faktiska penetrans. Till exempel, vissa missense-mutationer verkar vara associerad med en mycket lägre DGC risken [5]. På liknande sätt kan den genomsnittliga åldern vid diagnos variera med genotyp, som är 33 år i den största kända HDGC släkt (med 28 drabbade medlemmar), 40 år i de inledande penetrans uppskattningar Pharoah, och över 50 år i familjer med särskilda missense mutationer [5 ]. Fall av magcancer har beskrivits så unga som 14 år och 82 år i HDGC (Tabell 1). Varierande genetiska /epigenetiska bakgrunder och miljömässiga exponeringar kommer sannolikt att vara viktiga ytterligare parametrar som modulerar konsekvenserna av ärvda CDH1
mutationer.
Enda annan cancer som är känd för att inträffa vid en förhöjd frekvens i HDGC familjer är lobulär bröstcancer ( LBC). Uppskattningar för LBC penetrans hos kvinnliga mutationsbärare sträcker sig från 39 [26] till 54% [2], men dessa siffror kommer från ett litet antal fall och måste tolkas med försiktighet. Men känsligheten mot både DGC och LBC vettigt, eftersom sporadiska former av båda cancer kännetecknas av E-cadherin brist och en dis-sammanhängande tillväxtmönster [30, 31]. Det verkar troligt att cancer på andra ställen kommer att vara en del av den kliniska HDGC fenotypen. CDH1
nedärvda mutationer har detekterats i HDGC familjemedlemmar till patienter med tumörer i colorectum, lunga, och spottkörtlarna [5]. Ett annat exempel kan vara prostatacancer (tabell 1). Till stöd för detta har funktionella CDH1
polymorfismer visat sig öka känsligheten för denna malignitet [32]. Men nuvarande siffror på cancer än LBC är för liten för att tillåta någon signifikant samband med HDGC.
3. Klinisk hantering
klinisk hantering av HDGC familjer bygger på presymptomatisk identifiera mutationsbärare, följt av profylaktisk gastrektomi på lämplig ålder, eller genom gastroskopi övervakning och terapeutisk gastrektomi när cancer har upptäckts. Kliniska riktlinjer har publicerats [13, 27, 33, 34] och rekommenderas för en mer omfattande översikt över patienthantering.
3.1 Kliniska kriterier, mutation identifiering och presymptomatisk testning
Det första steget är att identifiera en skadlig CDH1
könsceller mutation i en misstänkt HDGC familj. Kliniska kriterier har utvecklats som väljer för familjer som kan hysa en CDH1
mutation. De ursprungliga kriterier som föreslagits av International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) [33] håller för närvarande används i en mer avslappnad version som kräver två gastric cancerfall i en st /2 nd släktingar med åtminstone en dokumenterad tumör i diffus histologi och diagnosen före 50 års ålder [13, 27, 34]. CDH1
nedärvda mutationer identifieras i ca 50% av familjer som uppfyller ovanstående kriterier. Brooks-Wilson et al. [13] har föreslagit en mer omfattande uppsättning kriterier för att inkludera familjer som har en mindre chans att bära mutationer. Även vid tillämpningen av dessa kriterier, kan ovanliga familjer med en könsceller mutation missas [5]. Dessutom är chansen att hitta en mutation i ett enskilt fall med tidig debut DGC fortfarande 10% [34]. Därför kräver omfattande CDH1
mutation screening införande av gräns familjer och fall i sökningen.
Diagnostisk testning för närvaron av en känd mutation erbjuds vanligen till familjemedlemmar från 16 år på (den nedre åldersgränsen att ge sitt informerade samtycke [27, 35]). I den här åldern, är <risken för symtomatisk DGC; 1% [26]. Dock bör provningarna även erbjudas yngre HDGC familjemedlemmar, om det finns en klar fördel för barnet och familjen. Sådana familjer bör ses över från fall till fall, med tanke på barnets mognad, ångesten inom familjen, svårighetsgraden av familjens historia, och potentialen för familjen att anpassa sig till framtida risker som är förknippade med ett positivt testresultat.
3,2 gastroskopi övervakning
Profylaktisk gastrektomi är det enda alternativet för att förhindra utvecklingen och /eller spridning av HDGC. Dock är inte varje mutation bärare villig att genomgå förebyggande operation. Detta är särskilt relevant i unga /ungdomar och påverkas av oro på lång sikt inverkan på den fysiska och psykiska hälsan, inte en fråga väl förstått. Gastroskopi övervakning är en förutsättning för profylaktisk gastrektomi avvisas; Men måste det utföras av en gastroenterolog med erfarenhet i HDGC endoskopi (Nya Zeeland HDGC grupp, pers. komm.).
gastroskopi övervakning innebär ett särskilt problem för DGC på grund av dess tendens att utvecklas under en normal visas magslemhinnan ( se avsnitt 3.5). Även avancerade stadier som innebär invasionen av extragastric vävnad får inte orsaka en synlig förvrängning av den normala ytan epitel [36]. Icke desto mindre kan tidiga skeden HDGC som fortfarande är begränsade till magslemhinnan ses som bleka eller ibland vita lesioner vid erfaret öga. Lesionen blekhet kan förbättras genom användning av Congo röd och metylenblått under endoskopi. Även om detta tillvägagångssätt har varit framgångsrik i att upptäcka tidiga HDGC, den misstänkta roll Kongo rött som cancerframkallande begränsar dess rutinmässig användning [36]. Andra potentiella tekniker övervaknings inkluderar konfokalmikroskopi och positronemissionstomografi, men dessa förblir experimentell [37].
Sammanfattningsvis gastroskopi övervakning med vita standard-ljus endoskopi kan upptäcka misstänkta skador när de utförs av en erfaren gastroenterolog. Dock är övervakning inte utan risk; därför profylaktisk gastrektomi är den rekommenderade strategin. Beslutet om huruvida en patient ska genomgå övervakning eller inte måste göras i samband med genetisk rådgivning, ger tydliga råd om okvantifierbara risken för att en cancer kan missas på endoskopi. Skulle patienten opt för övervakning behöver rådgivning även inkludera instruktioner för att minimera exponeringen för gemensamma gastric risk cancer faktorer såsom saltade, härdade, konserver eller rökning, att konsumera mer frukt och grönsaker, och att öka den allmänna lämplighet [38]. Likaså mutationsbärare behöver behandling mot H. pylori
om smittade.
3,3 Profylaktisk gastrektomi
Total gastrektomi har en perioperativ mortalitet risk som kräver noggrant övervägande. Med tanke på den unga åldern av HDGC patienter, moderna kirurgiska ingrepp och förbättrad postoperativ vård, har den operativa risken beräknats till cirka 1% [27]. Baserat på de penetrans uppskattningar beräknade av Pharoah et al. [26], är denna risk matchas av risken för att utveckla symptomatisk DGC vid en ålder av 20 år i en mutation bärare. Därför cancerrisk överväger kirurgi-associerade mortalitetsrisk vid förskjutning profylaktisk gastrektomi efter ålder av 20 år. Minderåriga 20 år, å andra sidan, är dödlighetsrisken från profylaktisk gastrektomi större än risken för att utveckla sjukdomen. Dessutom total gastrektomi resulterar i vitamin B livslångt 12 brist och malabsorption av vitamin A, D, E, K, folsyra, kalcium och järn. Förhöjda nivåer av osteoporos, osteomalaci och undernäring leder till viktminskning är vanliga efter gastrektomi bland gastric cancerpatienter vanligen i åldern 60-70 år [39]. Uppgifter om unga och ungdomar är inte tillgängliga, men gastrectomies kommer sannolikt att ha en betydande inverkan på tillväxt och utveckling i tonåren. Därför i Nya Zeeland profylaktisk gastrektomi är oftast inte erbjuds CDH1
mutationsbärare under 18 år och inte uppmuntras personer under 20 år.
3,4 Kirurgiskt förfarande Review, en noggrann total
gastrektomi är obligatorisk att säkerställa att alla magslemhinnan avlägsnas, vilket kräver särskild omsorg vid esophagogastric korsningen. Standard gastrektomi förfarande för både asymptomatiska patienter och patienter med tidig HDGC detekteras av övervakningen är D2 dissektion med bevarande av mjälten och bukspottskörteln, följt av Roux-en-Y esophagojejunostomy rekonstruktion utan en jejunal påse reservoar. En Roux-en-Y rekonstruktion innebär mat kringgår tolvfingertarmen och en variabel längd av den proximala jejunum. Bristen på tarm regioner, en minskad intestinal transporttider och avsaknad av en mage bidrar till de potentiella näringsbrist hos dessa patienter (se avsnitt 3.3). En mer detaljerad beskrivning av kirurgiska frågor ges i ref. [40] och [27].
3,5 Histopatologiska rön i HDGC gastrectomies
Trots frånvaron av symtom, har mikroskopisk undersökning av magar profylaktiskt avlägsnats från CDH1
mutationsbärare avslöjade närvaron av multipel foci av signet-ring cellscancer (SRCC) under en intakt yta epitel [41-46]. SRCC och dåligt differentierade cancer (PDC) är de två huvudsakliga subtyper av DGC och är båda en del av HDGC sjukdomsfenotyp. Ett variabelt antal (ett fåtal till flera hundra) av SRCC foci har hittats i nästan varje HDGC magen oavsett patientens ålder. Dessa härdar är alltid begränsad till ytliga magslemhinnan utan nodal inblandning (TNM stadium T1a), är vanligtvis små (≤ 1 mm i diameter) och består huvudsakligen av signet-ring-celler (branschföreningarna) med några mindre och mindre differentierade celler i den djupare delen. Härdar som är större (≥ 3 mm) kan innehålla en betydande andel av dåligt differentierade karcinomceller djupa branschföreningarna [47]. Det är dessa större skador som kan detekteras som bleka områden på endoskopi [36]. Eftersom dessa intramucosal SRCC fokus verkar vara en allmän slutsats i mutationsbärare, kallas de så tidigt HDGC (eHDGC).
I motsats till den tidiga HDGC skede, den dominerande histologi inom avancerad HDGC (stadium ≥ T3, medverkan av slemhinnorna och därefter) är det av dåligt differentierade karcinom [27, 47]. Det förefaller således som branschföreningarna är typiska för tidigt skede HDGC. Till stöd för detta, det enda steget T2 HDGC cancer (med invasion av muscularis propria) som har undersökts i detalj visar morfologiska spektrum av HDGC, med branschföreningarna i den ytliga slemhinnan och dåligt differentierade cancerceller djupare ner och invadera in i muskeln lager under [27, 47]. Dessa morfologiska egenskaper tyder på att i HDGC, progression bortom magslemhinnan korrelerar med förvärvet av en dåligt differentierad cancercell fenotypen. Noterbart är SRC histologi också betydligt oftare i början sporadisk DGC jämfört med avancerade stadier [48-56]. Figur 1 sammanfattar de tidiga histopatologiska förändringar i HDGC. Figur 1 Tidiga tumörstadier i HDGC: A - normal gastric kropp slemhinna; B - den första uppenbara sjukdomsstadium i HDGC är flera, minut härdar av SRCC begränsad till magslemhinnan (steg T1a). Branschföreningarna är den dominerande celltypen i dessa tumörer, är typiskt belägna i den ytliga slemhinnan under en intakt yta epitel och är mitotiskt inaktiva. Mindre differentierade och prolifererande cancerceller finns i litet antal djupa till de branschföreningarna och är fysiskt nära den gastriska halsområdet; C - större fokus kan få en ökad mängd av dåligt differentierade cancerceller. Dessa celler har ofta en fibroblastoid utseende som överensstämmer med en induktion av en epitelial-mesenkymala övergång; D - invasion genom muscularis slemhinnor och muscularis propria innebär dåligt och de-differentierade cancerceller. Medan den proliferativa aktiviteten hos scenen T1A cancer är mycket låg, mer avancerad cancer (≥ T1b) har en markant ökad proliferationshastighet.
3.6 Postoperativ prognos
Långsiktiga överlevnadsdata i HDGC patienter efter gastrektomi inte ännu inte tillgängliga, men kan uppskattas baserat på överlevnadsdata i sporadisk DGC fallserier. Som beskrivits i föregående avsnitt, till HDGC patienter som har genomgått screening eller valda har en profylaktisk gastrektomi har eHDGC. Ett vanligt kliniskt övertygelse är att diffus typ cancer har en sämre utfall än intestinal typ magcancer. En sådan uppfattning kan resultera från den ofta försenade diagnosen DGC, på grund av den yngre debutåldern i DGC patienter och på grund av svårigheterna att upptäcka tidigt stadium DGC. Men föreslår scen-för-steg jämförelse av intestinal och diffus magcancer deras resultat är liknande [57, 58]. En annan utbredd uppfattning är att SRCC har en särskilt dålig prognos. Återigen, detta är inte stöds av överlevnadsdata från sporadisk DGC serie. I själva verket har de flesta studier fann en signifikant bättre utfall för tidig SRCC jämfört med andra histotypes tidigt skede [48-56]. Detta är inte förvånande när man överväger molekylära data på branschföreningarna (se avsnitt 4.3). I allmänhet, är >den 5-års överlevnad av patienter med tidigt stadium SRCC; 90% [53]. Med tanke på att dessa uppgifter inkluderar patienter med körtelinvolvering, kommer sannolikt att vara utmärkt postoperativ prognos för eHDGC (i frånvaro av nodal metastaser). Det är dock viktigt att komma ihåg att risken för CDH1
mutationsbärare utvecklar icke-gastric cancer senare i livet är inte känt.
3,7 bröstcancerrastrering
övervakning bör erbjudas kvinnlig CDH1
mutationsbärare för lobulär bröstcancer (LBC), den enda andra HDGC-associerade icke-magcancer där penetrans beräkningar finns tillgängliga (se avsnitt 2). Av de två stora former av bröstcancer, duktal och lobulär är lobulär typ svårare att upptäcka på grund av sin diffusa tillväxtmönster och relativ brist på microcalcification [59]. Ultraljud och särskilt magnetisk resonanstomografi (MRT) har visat sig vara bättre än mammografi på att upptäcka invasiv LBC [60-62]. Övervaknings protokoll för kvinnliga CDH1
mutationsbärare baseras på erfarenhet med BRCA mutation familj screening [61], där vartannat år klinisk undersökning och årlig mammografi i kombination med ultraljud /MR från en ålder av 35 år och uppåt rekommenderas.
4. Biologi
4,1 E-cadherin nedreglering och sjukdom initiering
E-cadherin protein som kodas av CDH1
är den viktigaste komponenten av epitel adherens och som sådan är nödvändig för korrekt inter adhesion inom epitelvävnader [ ,,,0],63]. Förlust av E-cadherin har dokumenterats i många epitelceller cancer och är vanligtvis förknippas med sjukdomsprogression [64]. I HDGC är emellertid E-cadherin-brist mycket sannolikt en initiator av sjukdom. Proteinet konsekvent nedregleras i den tidigaste uppenbara HDGC sjukdomsstadium [42, 47], de minut intramucosal SRCCs (se avsnitt 3.5). Med tanke på att upp till flera hundra eHDGC foci kan existera i magen hos en mutation bärare, är det mycket osannolikt att en annan person än CDH1
genen konsekvent påverkas. Den enhetliga nedreglering av E-cadherin visar vidare att CDH1
fungerar som en klassisk tumörsuppressor, som kräver två träffar för sjukdom initiering. Potentiella mekanismer bakom denna 2 nd hit inkluderar missense mutationer, deletioner och epigenetisk tysta av promotor hypermethylation [65, 66]. Av dessa, visas den senare är den vanligaste och har visat sig vara närvarande i den tidigaste sjukdomsstadium (B.H. opublicerade resultat). Notably, visas varje eHDGC fokus för att ha en unik CDH1
metylering mönster (sekvensen för metylerade och ometylerade CpG-öar), vilket antyder att varje fokus har uppstått oberoende av varandra från en enda gastric cell (B.H., opublicerade resultat). Av intresse, vilken typ av 2 nd hit verkar inte vara stokastisk; genetiska händelser som med nödvändighet leder till fullständig inaktivering av både CDH1
alleler har inte visats för HDGC hittills [65, 66], vilket tyder på två nd träff kan väljas på ett sätt som gör att vissa kvarvarande CDH1
aktivitet, möjligen för att förhindra eliminering av anoikis [67]. I själva verket, nedreglering av E-cadherin under ett visst tröskelvärde förefaller tillräcklig för att upphäva sin funktion [68, 69].
4.2 Mekanismer bakom tumörbildning drivs av E-cadherin brist
förlust av vidhäftning till epitelskiktet som följer E -cadherin nedreglering tros vara en av förutsättningarna för progression till invasiv sjukdom [64]. Hur E-cadherin brist kan initiera tumörtillväxt är inte väl förstådd. Emellertid har vidhäftande förlust ytterligare, djupgående konsekvenser på cellnivå. Fäst inom epitelceller plan möjliggör orts referenser som krävs för korrekt differentiering, behövs för apikal-basal polaritet, en utmärkande för epitelceller, och ger fästpunkter för den mitotiska spindelapparaten viktigt för kontrollerad celldelning [69-73]. I Drosophila
, har reducerade nivåer av E-cadherin och åtföljande förlust av polaritet visats påverka orienteringen av den mitotiska spolen och med att uppdelningen planet och placeringen av dottercellen i förhållande till den epiteliala ark [69] . På samma sätt, bristfälliga zonula adhaerens resulterar i randomisering av spindelriktning och mis-orienterade celldelning i utvecklings musembryo [74]. Cell polaritet dikterar ytterligare fördelningen av cell öde bestämnings (dvs inducerar en specifik differentiering vägen) mot en cell pole [74, 75]. Orienteringen av den mitotiska spindeln kan sedan bestämma huruvida cell öde faktorer kommer att fördelas ojämnt mellan dottercellerna (dvs asymmetrisk division, där axel division dissekerar cell öde gradient), eller om division ger upphov till två lika dotterceller ( dvs symmetrisk uppdelning, där divisions axeln skulle vara parallell med cellens öde-gradient). Determinering är särskilt viktigt i samband med stamcellsbiologi. Stamceller kan regenerera hela organ på grund av sin unika förmåga att producera två dotter stamceller (genom symmetrisk delning) eller för att producera en dotter stamceller och en engagerad stamcellstransplantation (genom asymmetrisk delning) som kommer att ge upphov till differentierade, organspecifika avkomma . En störd balans mellan symmetrisk och asymmetrisk delning kan vara farligt och är nu tänkt att ligga i centrum för många maligniteter [76]. Flera epitelceller cancer har visat sig hysa en subpopulation av så kallade cancerstamceller som är de enda celler som kan initiera och upprätthålla framgångsrik tumörtillväxt. I likhet med normala stamceller, kan odifferentierade cancerstamceller producera differentierande cancerceller (asymmetrisk division) eller öka sin egen pool (symmetrisk division) på obestämd tid [76]. Andelen sådana cancerstamceller inom en tumör tros avgöra sin aggressivitet [77-80]. Med tanke på att E-cadherin är avgörande för cell-cell adhesion, etablering av polaritet, och ordentlig mitotiska spindelorientering, skulle en frestande hypotes vara att CDH1
nedreglering har en direkt effekt på kontroll av stamcells divisioner, vilket ger en grundläggande mekanism är tillräcklig för att driva utvecklingen av en tumör.
4,3 bildandet av eHDGC foci
i överensstämmelse med hypotesen om en stamcell defekt, de tidiga HDGC foci har en skenbar origo i det övre näs, en del av den proliferativa zonen (regionen nacken) av funduskörtlar och den förmodade platsen för gastric stamceller [47].

• Potentiella immunologiska konsekvenserna av farmakologisk hämning av magsyraproduktionen hos patienter med multipel skleros
• På sjukhus dödlighet efter magcancer kirurgi i Spanien och relation med sjukhusvolym insatser