En kort guide til arvelig diffus gastrisk cancer

En kort guide til Arvelig diffus mavekræft
Abstract
Arvelig diffus mavekræft (HDGC) er den eneste kendte disposition syndrom domineret af karcinom i maven og med en anerkendt genetisk årsag. Kimcellelinje mutationer i E-cadherin genet (CDH1
) co-segregerer med sygdommen i omkring halvdelen af ​​de familier med flere diffus gastrisk kræft. I disse familier, identifikation af CDH1
mutation giver mulighed for kliniske foranstaltninger. Vigtigere, klinisk intervention sandsynligvis være terapeutisk og forbundet med tolerable morbiditet. Denne anmeldelse er således til formål at give en aktuel oversigt over den kliniske behandling og den underliggende biologi HDGC.
Nøgleord
arvelig diffus mavekræft CDH1
kønscellelinie mutation klinisk ledelse tidlige udvikling Indledning
Blandt de familiære former af gastrisk karcinom, arvelig diffus gastrisk cancer (HDGC) er den eneste kendte cancer prædisposition syndrom, hvor en underliggende genetiske årsag er blevet defineret. Baseret på kobling og mutationsanalyse, at germlinie mutationer påvirker det gen, der koder for celle-celleadhæsionsmolekyle E-cadherin (CDH1
) blev vist i 1998 være ansvarlig for den høje forekomst af flere generationer diffus mavekræft (DGC) i en stor New Zealand Maori familie [1]. Efterfølgende er der fundet CDH1
germlinie mutationer i over 90 familier af forskellige etnicitet, men deler en historie af DGC (tabel 1) .table en Identificerede CDH1
germline mutationer

Cancer typea
Andre tilfælde med gastrisk kræft

Andre tilfælde med DGC
Alder ved diagnose
Ubekræftet brystkræft
Bekræftet LBC
Ikke-gastrisk cancersb
CDH1
mutation
Positionc
Indtastet
reference
en iPhone 3G > C
EX1
non
[2 ]
2
41delT
EX1
del
[3]
3
DGC
4
2
30'erne, 40'erne, 59, 60'erne, 67, 70'erne
1
1
3 Co
45insT
EX1
ins
[4]
4
DGC
3
54 , 55, 68
1
Co, Pr, Bl, Pn
49-2A > C
in2
ss
[5]
5 fotos DGC
5
30, 34, 40, 53, 58, 69
Lu, Co
49-2A > G
in1
ss
[6]
6
DGC
1
1
28
Lu, Cx
53delC
EX2
del
[7]
7
DGC
2
27, 50
59g > A
EX2
non
[6]
8
DGC
4
4
37, 38, 39 , 40, 45, 46, 66
3
Leu
70G > T
EX2
non
[8]
9
DGC
6
1
46, 46, 62, 69, 72, 72
Ut
185g > T
EX3
mis
[9]
10
DGC
2
1
66, 69, 70s
2 Pr
187C > T
EX3
non
[10]
11
DGC
1
1
28
190C > T
EX3
non
[8, 11]
12
DGC
1
34
2
283C > T
EX3
non
[11]
13
DGC
1
64
353c > G
EX3
mis
[5]
14
DGC
3
15, 37, 58
1
1
372delC
EX3
del
[12]
15
377delC
EX3
del
[2]
16
DGC
6
40, 42, 45, 50, 55, 56
2
382delC
EX3
del
[13]
17
515c > G
ex4
mis
[2]
18
DGC
5
531 + 2T > A
in4
ss
[14]
19
532-18C > T
in4
ss
[2]
20
DGC
3
3
31, 46, 55
586G > T
EX5
non
[8 ]
21
DGC
3
36, 48, 50
1
687 + 1G > A
IN5
ss
[13]
22
DGC
1
1
29
Co
715G > A
EX6
mis
[5]
23
DGC
6
30, 33, 39, 41, 49, 63
731A > G
EX6
mis
[15]
24
DGC
1
20
3 Co
753insG
EX6
ins
e
25
HPC
1
808T > G
EX6
mis
[16]
26
DGC
7
3
23, 29, 29, 42, 70'erne, 70'erne
1
832G > A
EX6
ss
[4]
27
DGC
2
1
32, 33
0
892G > A
EX7
mis
[13]
28
HGC
3
22, 44, 45, 51, 73
2
Ly, Pr
1003C>T
ex7
non
[17]
29
DGC
28
9
14–74
1
bilateral
Co
1008G>T
ex7
ss
[1]
30
DGC
1
1
30s, 35
ikke-gastrisk
1018A > G
EX8
mis
[4]
31
1062delG
EX8
del
[2]
32
DGC
2
1
50, 58
0
1064insT
EX8
ins
[13]
33
DGC
1
1
27, 64
Co
1107delC
EX8
non
[5]
34
DGC
2
Co, DuBr
1118C >? T
EX8
mis
[18]
35
DGC
3
2
30, 32,
0
1134del8ins5
EX8
del + ins
[13]
36
DGC
2
18, 37
mange
1137G > En
EX8
ss
[2, 5, 14]
37
DGC
3
3
25, 41, 44
1137 + 1G > A
IN8
ss
[8]
38
DGC
4
3
17, 32, 46, 47
4
1212delC
ex9
del
[13]
39
DGC
1
1
51
Co (SRC)
1226T > C
ex9
mis
[13]
40
DGC
5
2
63
1243A > C
ex9
mis
[19]
41
1285C > T
ex9
mis
[2]
42
DGC
1
1
61, 78
1
1391-1392delTC
EX10
del
[5]
43
DGC
1
1
40
0
1476delAG
EX10
del
[13]
44
DGC, LBC
ND
EX10
non
[20]
45
DGC
1
49
1460T > C
EX10
mis
[15]
46
DGC
2
1
30'erne, 40'erne
1472_1473insA
EX10
ins
[4]
47
DGC
60
Co
1488-1494del CGAGGAC
EX10
del
[8]
48
1507C > T
EX10
non
[2]
49
DGC
2
1
56
1565 + 1G > T
in10
ss
[7]
50
DGC
2
2
48, 59
1
1588insC
ex11
ins
[8]
51
DGC
3
58, 71, 82
Co
1610delC
ex11
del
[21]
52
DGC
1
49, 58, 73
1
bilateral
Lu
1619insG
ex11
ins
[22]
53
DGC
3
1
38–52
1
1682insA
ex11
ins
[2]
54
DGC
1
1
19
1
Pr
1710delT
ex11
del
[7]
55
DGC
6
30, 32, 40, 43, 56, 57
1711insG
ex11
ins
[10]
56
DGC
2
2
44, 44
5
1
1711 + 5G > A
in11
ss
[13]
57
HPC
2
46, 53, 61, 68, 75, 76, 79, 70, 81, 85
1
3 Pr , Co, Ut
1774G > A
EX12
mis
17
58
DGC
2
1
35, 42
0
1779insC
EX12
ins
[13]
59
DGC
4
27, 28, 39, 43
1792C > T
EX12
non
[10]
60
1795A > T
EX12
mis
[2]
61
1849G > A
EX12
mis
[23, 24]
62
1876T > A
EX12
mis
[2]
63
DGC
1901C > T
EX12
mis
[2, 5, 24]
64
DGC
10
1
21-59
1913G > A
EX12
non
[2]
65
DGC
1
1
47
0
2061delTG
ex13
del
[13]
66
DGC
2095C > T
ex13
non
[1]
67
LBC
2161C > G
ex13
ss
[2]
68
DGC
3
1
38-44
2164 + 5G > A
in13
ss
[2]
69
Colon
2
2
36, 70
4
2
2195G > A
EX14
mis
[13]
70
DGC
3
2
36-49
2245C > T
EX14
mis
[2]
71
2276delG
EX14
del
[2]
72
DGC
3
1
44, 44, 52
2295 + 5G > A
in14
ss
[7]
73
DGC
8
42, 45, 49, 57, 75, 79, 79,?
1
2310delC
ex15
del
[13]
74
HPC
1
64, 74, 74
2 Pr
2329G > A
ex15
mis
[17]
75
DGC
2
2
51-63
1
2343A > T
ex15
mis
[2 ]
76
DGC
6
1
16, 34, 35
2381insC
ex15
ins
[1]
77
GC
2
52
2396C > G
ex15
mis
[12]
78
DGC
17
2
25- 80
13
3
2398delC
ex15
del
[2]
79
DGC
6
53, 56
2494G > A
EX16
mis
[25]
80
DGC
3
1
37, 43, 45, 60, 71
2
Lu, Ly
2440-1C > T
in15
ss
e
81
DGC
1
1
Lu
2440-6C > G
in15
ss
[5]
aDGC - diffus mavekræft, LBC - luftrør brystkræft, HPC - arvelig prostatakræft
bbl - blære, Co - kolon, Cx - livmoderhals, DuBr - duktalt bryst, Leu - leukæmi, Lu - lunge, Ly - lymfom, Pn - bugspytkirtlen, Pr - prostata, Ut - livmoder
CEX - exon-, i - intron
DDEL - sletning, ins - indsættelse, mis - missense, ikke - nonsens, ss - splejsningssite
eH.M. upubliceret resultat
1. CDH1
mutationer
Til dato er blevet identificeret 81 forskellige germlinie mutationer i hele CDH1
kodende region, herunder intron splejsningssite sekvenser (tabel 1 dommere [1-25]) . Ingen større hot spots er synlige, selvom 1137G > er blevet påvist T mutationer i seks og fem forskellige familier, henholdsvis (tabel 1), A og 1901C >. Den første grundlægger mutation omgivet af en nedarvet CDH1
haplotype er for nylig blevet rapporteret i fire familier fra Newfoundland [2]. Hidtil ingen genotype-fænotype-korrelationer er indlysende; støtter dog tilgængelige data muligheden for, at forskellige mutationer kan påvirke sygdommens spektrum og penetrans [2, 14, 24, 26].
I modsætning til andre cancer prædisposition syndromer såsom familiær adenomatøs polypose, kun omkring 50% af CDH1
germline mutationer fuldstændig inaktivering (rammeskift eller nonsens, tabel 1). Splice-site og missense-mutationer bidrager de resterende 20 og 30%, henholdsvis den mutations- spektrum, hvilket antyder, at en reduceret snarere end tabt E-cadherin-aktivitet kan være tilstrækkeligt til sygdom initiering. Da de funktionelle konsekvenser af aminosyresubstitutioner er ikke ligetil, er sammenlægning og invasion analyser bliver brugt til at vurdere konsekvenserne af missense mutationer på E-cadherin funktion in vitro
[24].
CDH1
germline mutationer er sjældne og anslås at tegne sig for ~ 1% af alle mavens kræfttilfælde [27]. Dette synes dog at være tilfældet kun for populationer med en lav gastrisk cancer incidens. CDH1
germline mutationer opdages på et endnu lavere frekvens i høje forekomst lande som Japan, Korea, Italien og Portugal, muligvis fordi HDGC familier er maskeret af tilfældige klynger af sporadiske tilfælde [9]. Alternativt tilstedeværelsen af ​​andre modtagelighed faktorer som funktionelle CDH1
polymorfier i højrisikoområder [28] kan reducere levedygtigheden af ​​embryoner med CDH1
germline mutationer.
2. penetrans og klinisk fænotype
den Lauren klassificering skelner to vigtigste histologiske former for mavekræft, tarmens og diffuse type (DGC) [29]. CDH1
kimlinie mutationer er specifikt forbundet med diffus type gastrisk adenokarcinom, men ikke med andre typer af mavekræft i mangel af en diffus komponent [12]. DGC er nedarvet i en autosomal dominant måde blandt HDGC familier. Indledende penetrans tal blev afledt fra 11 familier og estimere en levetid kumulativ DGC risiko på 67 og 83% for mandlige og kvindelige mutationsbærere henholdsvis [26]. En nyere skøn baseret på Newfoundland familier deler en grundlægger CDH1
mutation sætter disse tal ved 40% for mænd og 63% for kvinder [2]. Det er således sandsynligt, at den type /placeringen af ​​CDH1
mutationen gør indflydelse på selve penetrans. For eksempel visse missense-mutationer synes at være forbundet med en meget lavere DGC risiko [5]. Tilsvarende kan den gennemsnitlige alder ved diagnose variere med genotype, bliver 33 år i den største kendte HDGC slægt (med 28 berørte medlemmer), 40 år i de indledende penetrans skøn Farao, og over 50 år i familier med specifikke missense mutationer [5 ]. Tilfælde af mavekræft er blevet beskrevet som unge som 14 år og på 82 år i HDGC (tabel 1). Varierende genetiske /epigenetiske baggrunde og miljømæssige eksponeringer vil sandsynligvis være vigtige yderligere parametre modulerende konsekvenserne af nedarvede CDH1
mutationer.
Den eneste anden kræft, der vides at forekomme ved en forhøjet frekvens i HDGC familier er luftrør brystkræft ( LBC). Skøn for LBC penetrans i kvindelige mutationsbærere spænder fra 39 [26] til 54% [2], men disse tal stammer fra et lille antal sager og skal fortolkes med forsigtighed. Imidlertid modtageligheden over for både DGC og LBC giver mening, da de sporadiske former af begge kræftformer er karakteriseret ved E-cadherin mangel og en dis-sammenhængende vækstmønster [30, 31]. Det synes sandsynligt, at kræft på andre sites vil være en del af den kliniske HDGC fænotype. er blevet påvist CDH1
germlinie mutationer i HDGC familie patienter med tumorer i colorectum, lunge- og spytkirtler [5]. Et andet eksempel kan være prostatakræft (tabel 1). Til støtte for denne, har funktionelle CDH1
polymorfier vist sig at øge modtageligheden for denne malignitet [32]. Men de nuværende tal på kræft andre end LBC er for små til at tillade nogen signifikant sammenhæng med HDGC.
3. Klinisk ledelse
Klinisk ledelse HDGC familier er baseret på præsymptomatisk identifikation af mutation luftfartsselskaber, efterfulgt af profylaktisk gastrektomi på en passende alder, eller ved gastroskopisk overvågning og terapeutisk gastrektomi når der er påvist cancer. Kliniske retningslinjer er blevet offentliggjort [13, 27, 33, 34], og anbefales til en mere samlet overblik over patientbehandling.
3.1 Kliniske kriterier, mutation identifikation og præsymptomatisk testning
Det første skridt er at identificere en skadelig CDH1
kønscellelinie mutation i et mistænkt HDGC familie. Kliniske kriterier er blevet udviklet, der vælger for familier, der kan huse et CDH1
mutation. De oprindelige kriterier som foreslået af International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) [33] bliver i øjeblikket brugt i en mere afslappet version, som kræver to gastriske kræfttilfælde i 1 st /2 nd grads slægtninge med mindst en dokumenteret tumor af diffus histologi og diagnosticeret før de fylder 50 år [13, 27, 34]. CDH1
germline mutationer er identificeret i omkring 50% af familier, der opfylder ovennævnte kriterier. Brooks-Wilson et al. [13] har foreslået en mere udvidet sæt kriterier til at omfatte familier, der har en mindre chance for at bære mutationer. Selv når anvendelse af disse kriterier, kan usædvanlige familier med et kimlinie mutation blive savnet [5]. Desuden chancen for at finde en mutation i et isoleret tilfælde med tidlig begyndelse DGC er stadig 10% [34]. Derfor omfattende CDH1
mutation screening kræver inddragelse af grænsetilfælde familier og sager i søgningen.
Diagnostisk test for tilstedeværelsen af ​​en kendt mutation tilbydes normalt til familiemedlemmer fra 16 år på (den nedre aldersgrænse for at give informeret samtykke [27, 35]). I denne alder, er risikoen for at udvikle symptomatisk DGC er < 1% [26]. Dog bør teste også tilbydes yngre HDGC familiemedlemmer, hvis der er en klar fordel for barnet og familien. Sådanne familier bør revideres fra sag til sag, i betragtning af barnets modenhed, angst i familien, sværhedsgraden af ​​familiens historie, og potentialet for familien for tilpasning til fremtidige risici forbundet med et positivt testresultat.
3.2 gastroskopisk overvågning
Profylaktisk gastrektomi er den eneste mulighed for at forhindre udviklingen og /eller spredning af HDGC. Men ikke alle mutation luftfartsselskab er villig til at gennemgå profylaktisk kirurgi. Dette er særlig relevant i unge /unge patienter og er påvirket af bekymring over den langsigtede effekt på fysisk og psykisk sundhed, et problem ikke godt forstået. Gastroskopisk overvågning er afgørende, hvis profylaktisk gastrektomi afvises; dog skal det udføres af en gastroenterolog med erfaring i HDGC endoskopi (New Zealand HDGC gruppe, pers. komm.).
gastroskopisk overvågning udgør et særligt problem for DGC på grund af dens tendens til fremskridt under et normalt udseende maveslimhinden ( se afsnit 3.5). Selv fremskredne stadier, der involverer invasion af extragastric væv må ikke forårsage en synlig forvrængning af den normale overflade epitel [36]. Ikke desto mindre kan tidlige stadier HDGC, der stadig er begrænset til maveslimhinden ses som svagt eller undertiden hvide læsioner af den erfarne øjet. Læsionen bleghed kan forbedres ved brug af Congo rød og methylenblåt under endoskopi. Selvom denne metode har været en succes at opdage tidligt HDGC, den formodede rolle Congo rød som kræftfremkaldende begrænser dens rutinemæssig brug [36]. Andre potentielle overvågningsteknikker omfatter konfokal mikroskopi og positronemissionstomografi, men disse forbliver eksperimentel [37].
Sammenfattende gastroskopisk overvågning med standard hvidt lys endoskopi kan registrere mistænkelige læsioner, når de udføres af en erfaren gastroenterolog. Men kontrollen er ikke uden risiko; derfor profylaktisk gastrektomi er den anbefalede strategi. Beslutningen om, hvorvidt en patient skal gennemgå overvågning eller ikke skal foretages i forbindelse med genetisk rådgivning, der giver klare råd om kvantificeres risiko for, at en kræft kan gå glip af på endoskopi. Skulle patienten opt til overvågning, rådgivning skal også omfatte instruktion for at minimere eksponeringen for fælles gastrisk kræft risikofaktorer såsom saltede, saltede, konserves eller rygning, at forbruge mere frugt og grønt, og for at øge den generelle fitness [38]. Ligeledes mutation luftfartsselskaber brug for behandling mod H. pylori
hvis inficeret.
3.3 Profylaktisk gastrektomi
Total gastrektomi har en perioperativ mortalitet risiko, som nødvendiggør nøje overvejelse. I betragtning af den unge alder af HDGC patienter, moderne kirurgiske procedurer og forbedret postoperativ pleje, har den operative risiko blevet anslået til omkring 1% [27]. Baseret på de penetrans estimater af Pharoah et al. [26], er denne risiko matches af risikoen for at udvikle symptomatisk DGC i en alder af 20 år i en mutation luftfartsselskab. Derfor kræftrisikoen opvejer kirurgi-associerede dødelighed risiko, når forsinke profylaktisk gastrektomi efter det fyldte 20 år. Under alder 20 år, på den anden side, dødeligheden risiko fra profylaktisk gastrektomi er større end risikoen for at udvikle sygdommen. Desuden total gastrektomi resulterer i B livslang vitamin 12 mangel og malabsorption af vitamin A, D, E, K, folat, calcium og jern. Forhøjede niveauer af osteoporose, osteomalaci og underernæring resulterer i vægttab er hyppige post-gastrektomi blandt gastric kræftpatienter normalt i alderen 60-70 år [39]. Data om unge og unge patienter er ikke tilgængelige, men gastrectomies kan forventes at få en betydelig indvirkning på vækst og udvikling i teenageårene. Derfor, i New Zealand profylaktisk gastrektomi er normalt ikke tilbydes CDH1
mutationsbærere under 18 år og ikke opmuntret i dem under 20 år.
3.4 Kirurgisk procedure
En omhyggelig samlede
gastrektomi er obligatorisk at sikre alle maveslimhinden fjernes, hvilket kræver særlig omhu ved esophagogastric junction. Standarden gastrektomi procedure for begge asymptomatiske patienter og patienter med tidlig HDGC detekteret ved overvågning er D2 dissektion med bevarelse af milten og pancreas, efterfulgt af Roux-en-Y esophagojejunostomy rekonstruktion uden en jejunal pose reservoir. En Roux-en-Y genopbygning: fødevarer omgår duodenum og en variabel længde af den proksimale jejunum. Den manglende tilgængelighed af intestinale regioner, en nedsat intestinal transittid og fraværet af en mave bidrager til de potentielle ernæringsmæssige mangler hos disse patienter (se afsnit 3.3). En mere detaljeret beskrivelse af kirurgiske problemer er givet i ref. [40] og [27].
3,5 histopatologiske fund i HDGC gastrectomies
trods fravær af symptomer, har mikroskopisk undersøgelse af maver profylaktisk fjernet fra CDH1
mutationsbærere afslørede tilstedeværelsen af ​​multiple foci af signet-ring cellecarcinom (SRCC) under et intakt overflade epitel [41-46]. SRCC og dårligt differentieret karcinom (PDC) er de to vigtigste undertyper af DGC og er begge en del af HDGC sygdommen fænotype. Et variabelt antal (nogle få til flere hundrede) af SRCC foci er blevet fundet i næsten alle HDGC maven uanset patientens alder. Disse foci er altid begrænset til overfladiske maveslimhinden uden lymfeknudeinvolvering (TNM stadie T1A), er som regel små (≤ 1 mm i diameter), og består overvejende af signet-ring-celler (SRC) med et par mindre og mindre differentierede celler i den dybere del. Foci, der er større (≥ 3 mm) kan indeholde en betydelig andel af dårligt differentieret carcinomceller dybe til affaldshåndteringsselskaberne [47]. Det er disse større læsioner, der kan registreres som blege områder på endoskopi [36]. Fordi disse intramucosal SRCC foci synes at være en universel fund i mutationsbærere, bliver de henvist til så tidligt HDGC (eHDGC).
I modsætning til den tidlige HDGC fase, den dominerende histologi i avanceret HDGC (stadie ≥ T3, inddragelse af serosa og videre) er, at dårligt differentieret karcinom [27, 47]. Det fremgår således, at affaldshåndteringsselskaberne er typiske for tidligt stadium HDGC. Til støtte for denne, den eneste etape T2 HDGC kræft (med invasion af muscularis propria), der er blevet undersøgt i detaljer viser morfologiske spektrum af HDGC, med affaldshåndteringsselskaberne i den overfladiske slimhinde og dårligt differentierede kræftceller dybere ned og invaderer ind i musklen lag nedenunder [27, 47]. Disse morfologiske træk tyder på, at i HDGC, progression over maveslimhinden korrelerer med købet af en dårligt differentieret kræft-fænotype. Især SRC histologi er også betydeligt hyppigere i begyndelsen sporadisk DGC forhold til fremskredne stadier [48-56]. Figur 1 opsummerer de tidlige histopatologiske ændringer i HDGC. Figur 1 Tidlige tumor stadier i HDGC: A - normal gastrisk krop slimhinde; B - den første tilsyneladende sygdom etape i HDGC er flere, minutter foci af SRCC begrænset til maveslimhinden (stadie T1A). SRC er den dominerende celletype i disse tumorer, er typisk placeret i den overfladiske slimhinde under et intakt overflade epitel og er mitotisk inaktive. Mindre differentierede og prolifererende cancerceller findes i mindre mængder dybe til affaldshåndteringsselskaberne og er fysisk tæt på den gastriske halsområde; C - større foci kan erhverve en forøget mængde af dårligt differentieret cancerceller. Disse celler har ofte en fibroblastoid udseende svarer til en induktion af en epitelial-mesenchymale overgang; D - invasion gennem muscularis slimhinder og muscularis propria involverer dårligt og de-differentierede cancerceller. Mens den proliferative aktivitet af scenen T1A kræft er meget lav, har mere fremskredne kræftformer (≥ T1B) en markant forøget spredning sats.
3.6 Postoperative prognose
Langsigtede overlevelsesdata i HDGC patienter efter gastrektomi er ikke endnu, men kan estimeres på grundlag af overlevelsesdata i sporadisk DGC case-serier. Som beskrevet i det foregående afsnit, til HDGC patienter, der har gennemgået screening eller folkevalgte har en profylaktisk gastrektomi vil have eHDGC. En hyppig klinisk overbevisning er, at diffuse type karcinom har et dårligere resultat end tarm-typen mavekræft. En sådan opfattelse kan skyldes den ofte forsinket diagnose af DGC, på grund af den yngre alder for debut i DGC patienter og på grund af vanskelighederne ved at opdage tidligt DGC. Men scenen-for-trin sammenligning af tarm og diffus mavekræft antyder, deres resultater er ens [57, 58]. En anden udbredt opfattelse er, at SRCC har en særlig dårlig prognose. Igen er dette ikke understøttet af overlevelsesdata fra sporadisk DGC serien. Faktisk har de fleste undersøgelser fundet en signifikant bedre resultat for tidlig SRCC forhold til andre stage histotypes tidlige [48-56]. Dette er ikke overraskende, når man overvejer molekylære data om affaldshåndteringsselskaberne (se afsnit 4.3). Generelt 5-års overlevelse for patienter med tidlig fase SRCC er > 90% [53]. I betragtning af, at disse oplysninger omfatter også patienter med kirtelinvolvering, den postoperative prognose for eHDGC (i mangel af nodal metastase) sandsynligvis være fremragende. Det er dog vigtigt at huske på, at risikoen for CDH1
mutationsbærere udvikler ikke-gastrisk kræft senere i deres liv er ikke kendt.
3.7 Brystkræft screening
Surveillance bør tilbydes kvindelige CDH1
mutation bærere for luftrør brystkræft (LBC), de eneste andre HDGC-associerede ikke-gastrisk kræft, hvor penetrans skøn er tilgængelige (se afsnit 2). Af de to store former for brystkræft, duktal og luftrør, den luftrør type er vanskeligere at opdage i kraft af dens diffuse vækstmønster og relativ mangel på mikroforkalkning [59]. Ultralyd og især magnetisk resonans (MRI) har vist sig at være bedre end mammografi til at opdage invasiv LBC [60-62]. Overvågning protokoller for kvindelige CDH1
mutation luftfartsselskaber er baseret på erfaring med BRCA mutation familie screening [61], hvor der anbefales halvårlige klinisk undersøgelse og årlig mammografi kombineret med ultralyd /MR i alderen fra 35 år og opefter.
4. Biologi
4.1 E-cadherin nedregulering og sygdom initiering
E-cadherin kodes af CDH1
er centralt element i epitel adherens krydset og som sådan er afgørende for en ordentlig intercellulære vedhæftning inden epitelvæv [ ,,,0],63]. Tab af E-cadherin er blevet dokumenteret i mange epiteliale cancere og er normalt forbundet med sygdomsprogression [64]. I HDGC imidlertid E-cadherin mangel er meget sandsynligt en initiator af sygdom. Proteinet konsekvent nedreguleret i den tidligste tilsyneladende HDGC sygdom fase [42, 47], de minutter intramucosal SRCCs (se afsnit 3.5). Da op til flere hundrede eHDGC foci kan eksistere i maven af ​​en mutation bærer, er det meget usandsynligt, at en anden end CDH1
gen konsekvent påvirket. Den ensartede nedregulering af E-cadherin indikerer endvidere, at CDH1
virker som en klassisk tumor suppressor, der kræver to hits for sygdom indvielse. Potentielle mekanismer bag denne 2 nd hit inkluderer missense mutationer, sletninger og epigenetisk inaktivering af promotor hypermethylering [65, 66]. Af dem, forekommer mest hyppige sidstnævnte og har vist sig at være til stede i den tidligste sygdomsstadium (B. H. upublicerede resultater). Især vises hvert eHDGC fokus at have et unikt CDH1
methyleringsmønster (sekvensen af ​​methylerede og ikke-methylerede CpG-øer), hvilket antyder, at der er opstået hver fokus uafhængigt fra en enkelt gastrisk celle (B. H., upublicerede resultater). Af interesse, arten af ​​2 nd hit synes ikke at være stokastisk; genetiske begivenheder, der nødvendigvis fører til fuldstændig inaktivering af både CDH1
alleler er ikke blevet påvist for HDGC hidtil [65, 66], hvilket tyder på 2 nd hit kan vælges på en måde, der tillader nogle resterende CDH1
aktivitet, muligvis for at forhindre fjernelse af anoikis [67]. Faktisk nedregulering af E-cadherin under en vis grænse synes tilstrækkeligt at ophæve sin funktion [68, 69].
4.2 Mekanismer bag tumorigenese drevet af E-cadherin mangel
Tabet af vedhæftning til epitel lag, der følger E -cadherin nedregulering menes at være en af ​​betingelserne for at progression til invasiv sygdom [64]. Hvordan E-cadherin mangel kan initiere tumorvækst er ikke godt forstået. Men klæbende tab har yderligere, dybtgående konsekvenser på celleniveau. Fastgørelsen inden epiteliale planer muliggør beliggenheden referencer, som kræves for korrekt differentiering er der behov for apikale-basal polaritet, et særkende af epitelceller, og tilvejebringer ankerpunkter for mitosespindelen apparat afgørende for kontrolleret celledeling [69-73]. I Drosophila
, har reducerede niveauer af E-cadherin og ledsagende tab af polaritet vist sig at påvirke orienteringen af ​​den mitotiske spindel og med, at opdelingen plan og placeringen af ​​dattercelle forhold til epitel ark [69] . Ligeledes mangelfulde adherensovergange resulterer i randomisering af spindel tilpasning og mis-orienteret celledeling i udviklingslandene mus embryo [74]. Cellepolaritet dikterer yderligere fordelingen af ​​celleskæbne determinanter (dvs. inducere af et specifikt differentieringsvej) mod en celle pol [74, 75]. Orienteringen af ​​mitosespindelen kan så afgøre, om celle skæbne faktorer vil blive ulige fordelt mellem datterceller (dvs. asymmetrisk division, hvor akse division dissekerer cellens skæbne gradient), eller om division giver anledning til to lige datterceller ( dvs. symmetrisk division, hvor den udskilte akse vil være parallel med celleskæbne gradient). Celleskæbne bestemmelse er særlig vigtig i forbindelse stamcellebiologiske. Stamceller kan regenerere komplette organer på grund af deres enestående evne til at producere to datter stamceller (ved symmetrisk division) eller til at fremstille en datter stamcelle og en engageret progenitorcelle (ved asymmetrisk deling), som vil give anledning til differentieret, organspecifik afkom . En forstyrret balance mellem symmetrisk og asymmetrisk opdeling kan være farligt, og menes nu at ligge i hjertet af mange maligniteter [76]. Adskillige epiteliale cancere har vist sig at huse et subpopulation af såkaldte cancer stamceller, der er de eneste celler i stand til at initiere og opretholde vellykket tumorvækst. Svarende til normale stamceller, kan udifferentierede cancer stamceller producere differentierende kræftceller (asymmetrisk division) eller øge deres egen pool (symmetrisk division) i ubegrænset tid [76]. Andelen af ​​sådanne cancer stamceller inden for en tumor antages at bestemme dets aggressivitet [77-80]. I betragtning af, at E-cadherin er afgørende for celle-celle-adhæsion, etablering af polaritet, og korrekt mitosespindelen orientering, ville en fristende hypotese være, at CDH1
nedregulering har en direkte effekt på kontrol af stilken celledelinger, hvilket giver en grundlæggende mekanisme tilstrækkelig til at drive udviklingen af ​​en tumor.
4.3 dannelsen af ​​eHDGC foci
overensstemmelse med hypotesen om en stamcelle defekt, de tidlige HDGC foci har en tilsyneladende oprindelse ved den øvre tange, en del af den proliferative zone (halsregionen) af mavens kirtel og den formodede placering af de gastriske stamceller [47].

• Potentielle immunologiske konsekvenser af farmakologisk undertrykkelse af mavesyre produktion hos patienter med multipel sklerose
• In-hospital mortalitet efter mavekræft kirurgi i Spanien og forholdet til hospitalet volumen af ​​interventioner