A kuerz Guide ze ierflech diffusen gastric Kriibs

A kuerz Guide ze ierflech diffusen gastric Kriibs VerfÜgung méiglech VerfÜgung Ierfgroussherzog diffusen gastric Kriibs (HDGC) der nëmmen bekannt predisposition Syndrom vun carcinoma vun de Mo a mat engem unerkannt genetesch Ursaach dominéiert ass. Germline Projet'en an d'E-cadherin Gentherapie (CDH1 VerfÜgung) Co-segregate mat der Krankheet an iwwer d'Halschent vun de Famille mat méi diffusen gastric Kriibs. An dës Familljen, Identifikatioun vun der stattfannen VerfÜgung CDH1 erlaabt fir Medeziner Moossname geholl ginn. Wichtegst, ass Medeziner Interventioun wahrscheinlech mat tolerable morbidity therapeutesch an verbonne ginn. Dës Revisioun also ass heibäi eng aktuell Iwwersiicht vun de Medeziner Gestioun an d'Basisdaten Biologie vun HDGC um ëmzesetzen. VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung ierflech diffusen gastric Kriibs CDH1 VerfÜgung germline stattfannen Medeziner Gestioun fréi Entwécklung Erschléisse VerfÜgung Vun der familial Formen vun gastric carcinoma, ierflech diffusen gastric Kriibs (HDGC) ass déi eenzeg Kriibs predisposition Syndrom bekannt wou eng Basisdaten genetesch Ursaach definéiert gouf. Baséierend op linkage an mutational Analyse, goufen 1998 gewise germline kennen der Gentherapie coding fir d'Zell-Zell Haftung Protein E-cadherin (CDH1 VerfÜgung) Auswierkungen fir d'héich Heefegkeet vun de Multi-Generatioune diffusen gastric Kriibs (DGC) responsabel gin zu enger grousser Famill Neuseeland Maori [1]. Duerno, CDH1 VerfÜgung germline kennen fonnt goufen iwwer 90 Famillje vu verschiddenste Herkunft an awer eng Geschicht vun DGC (Table 1) .Table 1 identifizéiert CDH1 VerfÜgung germline kennen sharing VerfÜgung zu Cancer typea
Aner Fäll mat gastric Cancers VerfÜgung
Aner Fäll mat DGC
Alter bei Diagnos VerfÜgung Unconfirmed Broscht Kriibs
Confirméiert LBC
non-gastric cancersb
CDH1
stattfannen
Positionc
getippten
Referenz
1 VerfÜgung 3G > C VerfÜgung ex1 VerfÜgung Net VerfÜgung [2 ] VerfÜgung 2 VerfÜgung 41delT VerfÜgung ex1 VerfÜgung del VerfÜgung [3] VerfÜgung 3 VerfÜgung DGC VerfÜgung 4 VerfÜgung 2 VerfÜgung 30s, 40s, 59, 60er, 67, 70er VerfÜgung 1 zu 1 zu 3 Co VerfÜgung 45insT VerfÜgung ex1 VerfÜgung ins VerfÜgung [4] VerfÜgung 4 VerfÜgung DGC VerfÜgung 3 VerfÜgung 54 , 55, 68 VerfÜgung 1 VerfÜgung Co, Pr, BL, Pn VerfÜgung 49-2A > C VerfÜgung in2 VerfÜgung s VerfÜgung [5] VerfÜgung 5 zur VerfÜgung DGC
5 zur VerfÜgung 30, 34, 40, 53, 58, 69 VerfÜgung Lu, Co VerfÜgung 49-2A > G VerfÜgung in1 VerfÜgung s VerfÜgung [6] VerfÜgung 6
zu 1 zu 1 VerfÜgung 28 VerfÜgung Lu, CX VerfÜgung 53delC VerfÜgung ex2 VerfÜgung del VerfÜgung [7] VerfÜgung 7 VerfÜgung DGC VerfÜgung 2 VerfÜgung 27, 50 VerfÜgung 59G > A VerfÜgung ex2 VerfÜgung Net VerfÜgung [6] VerfÜgung 8 VerfÜgung DGC VerfÜgung 4 VerfÜgung 4 zu 37, 38, 39 , 40, 45, 46, 66 VerfÜgung 3 VerfÜgung Leu VerfÜgung 70G > T VerfÜgung ex2 VerfÜgung Net VerfÜgung [8] VerfÜgung 9 VerfÜgung DGC VerfÜgung 6
1 zu 46, 46, 62, 69, 72, 72 VerfÜgung féier VerfÜgung 185G > T VerfÜgung ex3 VerfÜgung ännert VerfÜgung [9] VerfÜgung 10 VerfÜgung DGC
2 VerfÜgung 1 zu 66, 69, 70er VerfÜgung 2 Pr VerfÜgung 187C > T VerfÜgung ex3 VerfÜgung Net VerfÜgung [10] zu 11 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung 28 VerfÜgung 190C > T VerfÜgung ex3 VerfÜgung Net VerfÜgung [8, 11] zu 12 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 VerfÜgung 34 VerfÜgung 2 VerfÜgung 283C > T VerfÜgung ex3 VerfÜgung Net VerfÜgung [11] zu 13 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 VerfÜgung 64 VerfÜgung 353C > G VerfÜgung ex3 VerfÜgung ännert VerfÜgung [5] VerfÜgung 14 VerfÜgung DGC VerfÜgung 3 zu 15, 37, 58 bis 1 zu 1 VerfÜgung 372delC VerfÜgung ex3 VerfÜgung del VerfÜgung [12] zu 15 VerfÜgung 377delC VerfÜgung ex3 VerfÜgung del VerfÜgung [2] VerfÜgung 16 VerfÜgung DGC VerfÜgung 6 zu 40, 42, 45, 50, 55, 56 VerfÜgung 2 VerfÜgung 382delC VerfÜgung ex3 VerfÜgung del VerfÜgung [13] zu 17 VerfÜgung 515C > G VerfÜgung ex4 VerfÜgung ännert VerfÜgung [2] VerfÜgung 18 VerfÜgung DGC VerfÜgung 5 zur VerfÜgung 531 + 2T > A VerfÜgung in4 VerfÜgung s VerfÜgung [14] zu 19 VerfÜgung 532-18C > T VerfÜgung in4 VerfÜgung s VerfÜgung [2] VerfÜgung 20 VerfÜgung DGC VerfÜgung 3 VerfÜgung 3 zu 31, 46, 55 VerfÜgung 586G > T VerfÜgung ex5 VerfÜgung Net VerfÜgung [8 ] VerfÜgung 21 VerfÜgung DGC VerfÜgung 3 zu 36, 48, 50 bis 1 zu 687 + 1G > A VerfÜgung in5 VerfÜgung s VerfÜgung [13] VerfÜgung 22 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung 29 VerfÜgung Co VerfÜgung 715G > A VerfÜgung ex6 VerfÜgung ännert VerfÜgung [5] VerfÜgung 23 VerfÜgung DGC
6 zu 30, 33, 39, 41, 49, 63 VerfÜgung 731A > G VerfÜgung ex6 VerfÜgung ännert VerfÜgung [15] zu 24 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1
20 VerfÜgung 3 Co VerfÜgung 753insG VerfÜgung ex6 VerfÜgung ins VerfÜgung E VerfÜgung 25 VerfÜgung HPC VerfÜgung 1 VerfÜgung 808T > G VerfÜgung ex6 VerfÜgung ännert VerfÜgung [16] zu 26 VerfÜgung DGC VerfÜgung 7 VerfÜgung 3 zu 23, 29, 29, 42, 70er, 70er VerfÜgung 1 VerfÜgung 832G > A VerfÜgung ex6 VerfÜgung s VerfÜgung [4] VerfÜgung 27 VerfÜgung DGC 2
1 VerfÜgung 32, 33 VerfÜgung 0 VerfÜgung 892G > A VerfÜgung ex7 VerfÜgung ännert VerfÜgung [13] zu 28 VerfÜgung HGC VerfÜgung 3 zu 22, 44, 45, 51, 73 VerfÜgung 2 VerfÜgung Ly, Pr
1003C>T
ex7
non
[17]
29
DGC
28
9
14–74
1
bilateral
Co
1008G>T
ex7
ss
[1]
30
DGC
1
1
30s, 35 VerfÜgung Net-gastric VerfÜgung 1018A > G VerfÜgung ex8 VerfÜgung ännert VerfÜgung [4] VerfÜgung 31 VerfÜgung 1062delG VerfÜgung ex8 VerfÜgung del VerfÜgung [2]
32 VerfÜgung DGC VerfÜgung 2 VerfÜgung 1 VerfÜgung 50, 58 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1064insT VerfÜgung ex8 VerfÜgung ins VerfÜgung [13] zu 33 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung 27, 64 VerfÜgung Co VerfÜgung 1107delC VerfÜgung ex8 VerfÜgung Net VerfÜgung [5] VerfÜgung 34 VerfÜgung DGC VerfÜgung 2
Co, DuBr VerfÜgung 1118C &plain? T VerfÜgung ex8 VerfÜgung ännert VerfÜgung [18] zu 35 VerfÜgung DGC VerfÜgung 3 VerfÜgung 2 zu 30, 32,
0 VerfÜgung 1134del8ins5 VerfÜgung ex8 VerfÜgung del + ins VerfÜgung [13] zu 36 VerfÜgung DGC VerfÜgung 2 VerfÜgung 18, 37 VerfÜgung vill VerfÜgung 1137G > A VerfÜgung ex8 VerfÜgung s VerfÜgung [2, 5, 14] zu 37 VerfÜgung DGC 3
3 zu 25, 41, 44 VerfÜgung 1137 + 1G > A VerfÜgung in8 VerfÜgung s VerfÜgung [8] 38 VerfÜgung DGC VerfÜgung 4 VerfÜgung 17 VerfÜgung 3 VerfÜgung, 32, 46, 47 VerfÜgung 4 VerfÜgung 1212delC
ex9 VerfÜgung del VerfÜgung [13] zu 39 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung 51 VerfÜgung Co (SRC) VerfÜgung 1226T > C VerfÜgung ex9 VerfÜgung ännert VerfÜgung [13] zu 40 VerfÜgung DGC 5
2 VerfÜgung 63 VerfÜgung 1243A > C VerfÜgung ex9 VerfÜgung ännert VerfÜgung [19] VerfÜgung 41 VerfÜgung 1285C > T VerfÜgung ex9 VerfÜgung ännert VerfÜgung [2] VerfÜgung 42 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung 61, 78 bis 1 VerfÜgung 1391-1392delTC VerfÜgung ex10 VerfÜgung del VerfÜgung [5] VerfÜgung 43 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung 40 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1476delAG
ex10 VerfÜgung del VerfÜgung [13] zu 44 VerfÜgung DGC, LBC VerfÜgung ND VerfÜgung ex10 VerfÜgung Net VerfÜgung [20] zu 45 VerfÜgung DGC
1 VerfÜgung 49 VerfÜgung 1460T > C VerfÜgung ex10 VerfÜgung ännert VerfÜgung [15] zu 46 VerfÜgung DGC 2
1 VerfÜgung 30s, 40s
1472_1473insA VerfÜgung ex10 VerfÜgung ins VerfÜgung [4] VerfÜgung 47 VerfÜgung DGC VerfÜgung 60 VerfÜgung Co VerfÜgung 1488-1494del CGAGGAC VerfÜgung ex10 VerfÜgung del VerfÜgung [8] VerfÜgung 48 VerfÜgung 1507C > T VerfÜgung ex10 VerfÜgung Net VerfÜgung [2] VerfÜgung 49 VerfÜgung DGC 2
1 VerfÜgung 56 VerfÜgung 1565 + 1G > T VerfÜgung in10 VerfÜgung s VerfÜgung [7] VerfÜgung 50 VerfÜgung DGC VerfÜgung 2 VerfÜgung 2 VerfÜgung 48, 59 VerfÜgung 1 VerfÜgung 1588insC
ex11 VerfÜgung ins VerfÜgung [8] VerfÜgung 51 VerfÜgung DGC VerfÜgung 3 zu 58, 71, 82 VerfÜgung Co VerfÜgung 1610delC VerfÜgung ex11 VerfÜgung del
[21] zu 52 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 zu 49, 58, 73
1
bilateral
Lu
1619insG
ex11
ins
[22]
53
DGC
3
1
38–52
1
1682insA VerfÜgung ex11 VerfÜgung ins VerfÜgung [2] VerfÜgung 54 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung 19 VerfÜgung 1 VerfÜgung Pr VerfÜgung 1710delT VerfÜgung ex11 VerfÜgung del VerfÜgung [7] VerfÜgung 55 VerfÜgung DGC VerfÜgung 6 zu 30, 32, 40, 43, 56, 57 VerfÜgung 1711insG VerfÜgung ex11 VerfÜgung ins
[10] zu 56 VerfÜgung DGC VerfÜgung 2 VerfÜgung 2 VerfÜgung 44, 44 VerfÜgung 5 zur VerfÜgung 1 VerfÜgung 1711 + 5G > A VerfÜgung in11 VerfÜgung s VerfÜgung [13] zu 57 VerfÜgung HPC VerfÜgung 2 zu 46, 53, 61, 68, 75, 76, 79, 70, 81, 85 bis 1 zu 3 Pr , Co, féier VerfÜgung 1774G > A VerfÜgung ex12 VerfÜgung ännert VerfÜgung 17 zu 58 VerfÜgung DGC VerfÜgung 2 VerfÜgung 1 VerfÜgung 35, 42 VerfÜgung 0
1779insC VerfÜgung ex12 VerfÜgung ins VerfÜgung [13] 59
DGC VerfÜgung 4 zu 27, 28, 39, 43 VerfÜgung 1792C > T VerfÜgung ex12
Net VerfÜgung [10] zu 60 VerfÜgung 1795A > T VerfÜgung ex12 VerfÜgung ännert VerfÜgung [2] VerfÜgung 61 VerfÜgung 1849G > A VerfÜgung ex12 VerfÜgung ännert VerfÜgung [23, 24] zu 62 VerfÜgung 1876T > A VerfÜgung ex12 VerfÜgung ännert VerfÜgung [2] VerfÜgung 63 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1901C > T VerfÜgung ex12 VerfÜgung ännert VerfÜgung [2, 5, 24] zu 64 VerfÜgung DGC 10
1 VerfÜgung 21-59 VerfÜgung 1913G > A VerfÜgung ex12 VerfÜgung asbl VerfÜgung [2] VerfÜgung 65 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung 47 VerfÜgung 0 VerfÜgung 2061delTG VerfÜgung ex13 VerfÜgung del VerfÜgung [13]
66 VerfÜgung DGC VerfÜgung 2095C > T VerfÜgung ex13 VerfÜgung Net VerfÜgung [1] VerfÜgung 67 VerfÜgung LBC VerfÜgung 2161C > G VerfÜgung ex13 VerfÜgung s
[2] VerfÜgung 68 VerfÜgung DGC 3
1 VerfÜgung 38-44 VerfÜgung 2164 + 5G > A VerfÜgung in13 VerfÜgung s VerfÜgung [2]
69 VerfÜgung Colon VerfÜgung 2 VerfÜgung 2 VerfÜgung 36, 70 VerfÜgung 4 VerfÜgung 2 VerfÜgung 2195G > A VerfÜgung ex14 VerfÜgung ännert VerfÜgung [13]
70 VerfÜgung DGC VerfÜgung 3 VerfÜgung 2 VerfÜgung 36-49 VerfÜgung 2245C > T VerfÜgung ex14 VerfÜgung ännert VerfÜgung [2] VerfÜgung 71 VerfÜgung 2276delG
ex14 VerfÜgung del VerfÜgung [2] VerfÜgung 72 VerfÜgung DGC VerfÜgung 3 VerfÜgung 1 zu 44, 44, 52 VerfÜgung 2295 + 5G > A VerfÜgung in14
s VerfÜgung [7] VerfÜgung 73 VerfÜgung DGC VerfÜgung 8 zu 42, 45, 49, 57, 75, 79, 79,? VerfÜgung 1 VerfÜgung 2310delC VerfÜgung ex15 VerfÜgung del VerfÜgung [13] zu 74 VerfÜgung HPC VerfÜgung 1 zu 64, 74, 74 VerfÜgung 2 Pr VerfÜgung 2329G > A VerfÜgung ex15 VerfÜgung ännert
[17] zu 75 VerfÜgung DGC VerfÜgung 2 VerfÜgung 2 VerfÜgung 51-63 VerfÜgung 1 VerfÜgung 2343A > T VerfÜgung ex15 VerfÜgung ännert VerfÜgung [2 ] VerfÜgung 76 VerfÜgung DGC VerfÜgung 6 VerfÜgung 1 zu 16, 34, 35 VerfÜgung 2381insC VerfÜgung ex15 VerfÜgung ins VerfÜgung [1] VerfÜgung 77 VerfÜgung GC VerfÜgung 2 VerfÜgung 52 VerfÜgung 2396C > G VerfÜgung ex15 VerfÜgung ännert VerfÜgung [12] zu 78 VerfÜgung DGC VerfÜgung 17 VerfÜgung 2 VerfÜgung 25- 80 zu 13 VerfÜgung 3 VerfÜgung 2398delC VerfÜgung ex15 VerfÜgung del VerfÜgung [2] VerfÜgung 79 VerfÜgung DGC VerfÜgung 6 VerfÜgung 53, 56 VerfÜgung 2494G > A VerfÜgung ex16 VerfÜgung ännert VerfÜgung [25] zu 80 VerfÜgung DGC 3
1 zu 37, 43, 45, 60, 71 VerfÜgung 2 VerfÜgung lu, Ly VerfÜgung 2440-1C > T VerfÜgung in15 VerfÜgung s VerfÜgung E VerfÜgung 81 VerfÜgung DGC VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung lu VerfÜgung 2440-6C > G VerfÜgung in15 VerfÜgung s VerfÜgung [5] VerfÜgung aDGC - diffusen gastric Kriibs, LBC - lobular Broscht Kriibs, HPC - ierflech Aarbecht Kriibs VerfÜgung bBl - BBC, Co - Colon, CX - cervix, DuBr - ductal Broscht, Leu - Leukämie, Lu - haett, Ly - lymphoma, Pn - Bauchspaicheldrüs, Pr - Aarbecht, féier - Gebärmutter VerfÜgung cex - Exon, an - intron VerfÜgung ddel - Läschen, ins - Enregistréiere, ännert - missense, Nët - lächerlech, s - splice Site VerfÜgung eH.M. Engels Resultat VerfÜgung 1. CDH1 VerfÜgung kennen VerfÜgung Fir Datum, 81 verschidden germline kennen hun duerch de ganze CDH1 VerfÜgung coding Regioun dorënner intronic splice Site Message (Table 1; oemrengt [1-25]) identifizéiert ginn . Keng gréisser waarm Flecken sinn offensichtlech, wann der 1137G > A an 1901C > T kennen hun an sechs a fënnef verschidde Familljen nogewise ginn, respektiv (Table 1). Déi éischt Grënner stattfannen duerch eng Liewe CDH1 VerfÜgung haplotype ëmgi huet viru kuerzem zu véier Famillen aus Newfoundland gemellt ginn [2]. Sou wäit, sinn keen genotype-phenotype kennenzeléieren evident; Ee, sinn Donnéeën d'Méiglechkeet Ënnerstëtzung datt verschidde Projet'en Krankheet Spektrum an penetrance Impakt kënne [2, 14, 24, 26]. VerfÜgung Am Géigesaz zu anere Kriibs predisposition syndromes wéi familial adenomatous polyposis, nëmme ronn 50% vun CDH1
germline Projet'en sinn inactivating komplett (frameshift oder lächerlech, Table 1). Splice-Site an missense kennen droen déi reschtlech 20 an 30%, respektiv, fir d'mutational Spektrum suggeréiert, dass reduzéiert anstatt verluer fir Krankheet Initiatioun E-cadherin Aktivitéit genuch kënnen. Zënter der funktionell Konsequenze vun Auswiesselungen Aminosaier net einfach ginn, Usammlung an Invasioun assays benotzt ginn den Impakt vun missense kennen op E-cadherin Funktioun kënschtlech VerfÜgung [24] ze bewäerten. VerfÜgung CDH1 VerfÜgung germline Projet'en sinn seelen an sin fir ~ 1% vun all gastric Kriibs Fäll [27] zu Kont geschat. Allerdéngs, schéngt dat de Fall ze sinn nëmmen fir Populatiounsschichte mat engem niddregen gastric Kriibs Heefegkeet. CDH1 VerfÜgung germline Projet'en sinn op engem nach méi dacks zu héich Heefegkeet Länner wéi Japan, Korea, Italien a Portugal fonnt, méiglecherweis well HDGC Famillen déi Chance Stärekéip vun sporadesch Fäll maskéiert sinn [9]. Alternativ, d'Präsenz vun anere waat Facteure wéi funktionell CDH1 VerfÜgung schiefgang an héich-Risiko Beräicher [28] kënnen d'Nuetsvolen vun embryonal Droen CDH1 VerfÜgung germline kennen reduzéieren. VerfÜgung 2. Penetrance a Krankheete phenotype VerfÜgung d'Lauren Klassifikatioun ënnerscheet zwee Haaptgrënn histological Formen vun Mo. Kriibs, d'intestinal an der diffusen Typ (DGC) [29]. CDH1 VerfÜgung germline Projet'en sinn speziell mat diffusen-Typ gastric adenocarcinoma verbonne mä net mat aneren Zorte vu Moo Kriibs an d'Flichte vun engem diffusen Komponent [12]. DGC ass an eng autosomal dominant Manéier ënnert HDGC Famillen geierft. Initialen penetrance Zuele goufen aus 11 Familljen ofgeleet a schätzen eng Liewensdauer entwéckele DGC Risiko vun 67 an 83% fir männlech a weiblech stattfannen wwerreeche, bzw. [26]. Eng méi rezent Devis baséiert op Newfoundland Famillen engem Grënner CDH1 VerfÜgung stattfannen sharing héichgehalen dës Zuelen op 40% vun de Männer an 63% vun de Fraen [2]. Et ass also probabel, datt d'Aart /Lag vun der CDH1 VerfÜgung stattfannen heescht Impakt op der eigentlecher penetrance. Zum Beispill, wie verschidden missense kennen mat enger vill manner DGC Risiko verbonnen ze ginn [5]. Zerfall kann d'mengen Alter bei Diagnos mat genotype variéieren, 33 Joren zu de gréisste bekannten HDGC (mat 28 betraff Memberen) z'mer Wiesen, 40 Joer an der éischter penetrance Schätzunge vun Pharoah, an iwwer 50 Joer am Famillje mat spezifesche missense kennen [5 ]. Fäll vun gastric Kriibs goufen als jonk wéi 14 Joer an op 82 Joer zu HDGC (Table 1) beschriwwen. Verännerlech genetesch /epigenetic Hannergrënn an Ëmwelt Luucht gi wahrscheinlech wichteg zousätzlech Parameteren modulating d'Konsequenze vun ierflecher CDH1 VerfÜgung kennen ze gin. Déi eenzeg aner Kriibs VerfÜgung dat ass lobular Broscht Kriibs bei en nik Frequenz zu HDGC Famillen ze geschéien ass bekannt ( LBC). Estimatioune vun der LBC penetrance zu weiblech stattfannen wwerreeche Gamme vu 39 [26] zu 54% [2], mä dës Zuelen sinn aus kleng Zuel vu Fäll ofgeleet an hu mat him interpretéiert ginn. Allerdéngs, mécht de waat Richtung souwuel DGC an LBC Sënn, wéi d'sporadesch Forme vu béiden Cancers vun E-cadherin hunn an engem Dis-zesummenhängende Wuesstem Muster charakteriséiert sinn [30, 31]. Et schéngt probabel dass Cancers op aner Siten Deel vun de Medeziner HDGC phenotype ginn. CDH1 VerfÜgung germline kennen goufen zu HDGC Famill Patienten mat erhéijen vun der colorectum, haett, an salivary Glands [5] fonnt. Anert Beispill kann Aarbecht Kriibs (Table 1) ginn. An Ënnerstëtzung vun deem, funktionell CDH1 VerfÜgung schiefgang gewiescht zu deem malignancy [32] zu Erhéijung waat gewisen. Moment Zuelen op Cancers awer, aner wéi LBC sinn ze kleng fir all wichteg Associatioun mat HDGC ze erlaben. VerfÜgung 3. Séminairen Gestioun VerfÜgung Séminairen Gestioun vun HDGC Famillen baséiert op presymptomatic Identifikatioun vun stattfannen wwerreeche, gefollegt vun prophylactic gastrectomy um déi entspriechend Alter, oder duerch gastroscopic Iwwerwaachung an therapeutesch gastrectomy wann Kriibs festgestallt gouf. Séminairen Richtlinnen hunn publizéiert ginn [13, 27, 33, 34] a si fir eng méi detailléiert Iwwersiicht vum Patient Gestioun recommandéieren. VerfÜgung 3,1 Séminairen Critèren, stattfannen Identifikatiouns- an presymptomatic Testen VerfÜgung Den éischte Schrëtt ass d'Identifikatioun vun enger Liewer CDH1 VerfÜgung germline stattfannen an eng verdächteg HDGC Famill. Séminairen Critèren goufen entwéckelt, déi fir Famillen wahrscheinlech wielt e CDH1 VerfÜgung stattfannen ervirbréngen. D'Original Critèren wéi déi International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) proposéiert [33] sinn lo zu engem méi relax Versioun benotzt ginn, déi zu zwee gastric Kriibs Fäll verlaangt 1 St /2 rg Diplome Famill mat mindestens ee entholl vun diffusen Histologie dokumentéiert a virum Alter vun 50 Joer festgestallte [13, 27, 34]. CDH1 VerfÜgung germline Projet'en sinn zu ronn 50% vun de Familljen Sëtzung heivun Critèren bestëmmt. Brooks-Wilson et al. [13] hunn eng méi verlängert Formatioun vun Critèren proposéiert Famillen ze gehéieren, datt eng kleng Chance vun Droen kennen hunn. Och wann dës Critèren, ongewéinlech Famillje mat engem germline stattfannen Kandidatur kann duerchgebrach ginn [5]. Ausserdeem, ass d'Chance vun enger stattfannen an isoléiert Fall mat fréi agesat DGC Opklärung nach 10% [34]. Dofir, iwwergräifend CDH1 VerfÜgung stattfannen Duerchmusterung verlaangt Abezéiung vun geséchert Familljen a Fäll un der Sich. Diagnostic Testen fir d'Präsenz vun engem bekannte stattfannen VerfÜgung normalerweis fir Familljemembere vun 16 Joer op (den ënneschten Alter Limitéiert ugebueden ass informéiert ginn Zoustëmmung [27, 35]). Op dësem Alter, ass de Risiko bréngt DGC vun Entwécklungslänner &Si besteet; 1% [26]. Allerdéngs, Testen soll och fir jonk HDGC Familljememberen ugebuede ginn, wann et eng kloer Virdeel fir d'Kand an der Famill ass. Esou Familljen sollen op engem Fall-vun-Fall Basis iwwerschafft ginn, de Defilé d'Kand que, d'Angscht an d'ganz Famill, d'Gravitéit vun der Famill Geschicht, an d'Potential fir d'Famill ze Zukunft Risiken mat engem positiven Test Resultat verbonne ze ajustéieren. VerfÜgung 3,2 Gastroscopic Iwwerwaachung VerfÜgung Prophylactic gastrectomy ass déi eenzeg Méiglechkeet fir d'Entwécklung an /oder Verbreedung vun HDGC ze verhënneren. Mä net all stattfannen Numm ass gewëllt prophylactic Chirurgie ze forméieren. Dëst ass besonnesch wichteg am jonk /adolescent Patienten an ass zur Beonrouegung iwwer d'langfristeg Impakt op kierperlech a psychesch Gesondheet, eng Fro, net gutt verstanen beaflosst. Gastroscopic Iwwerwaachung ass essentiel wann prophylactic gastrectomy Fro ass; awer, et muss mat Erfahrung an HDGC endoscopy (Neuseeland HDGC Grupp, Pers. kéinten.) vun enger gastroenterologist opgeféiert ginn. VerfÜgung Gastroscopic Iwwerwaachung fällt engem spezielle Problem fir DGC wéinst hirer Tendenz naischt eng normal Rostain gastric mucosa virukommen ( gesinn Rubrik 3,5). Och fortgeschratt Etappen déi Invasioun vun extragastric Otemschwieregkeeten Debate kann net engem siichtbar cash vun der normaler Uewerfläch epithelium Ursaach [36]. Trotzdeem ass, fréi HDGC Etappen déi zu der gastric mucosa nach ageschränkt ginn, kann den Schiet oder heiansdo wäiss lesions vun der Erfahrung Aan gesin gin. D'lesion pallor kann duerch d'Benotzung vun Congo rout a blo methylene während endoscopy gestäerkt ginn. Während dëser Approche huet z'entdecken fréi HDGC, déi verdächtegt Roll vun Congo rout Erfolleg gouf als carcinogen seng Iddi benotzen Limite [36]. Aner Potential Iwwerwaachung Techniken och confocal microscopy an positron Emissioun tomography, mä dës bleiwen experimentell [37]. VerfÜgung Am Resumé, gastroscopic Iwwerwaachung mat Norm wäiss-Liicht endoscopy kann verdächteg lesions entdecken wann duerch en erfuerene gastroenterologist gesuergt. Allerdéngs, Iwwerwaachung ass net ouni Risiko; dofir prophylactic gastrectomy ass de Recommandatioune Strategie. D'Décisioun, ob e Patient Iwwerwaachung hi sollen oder net huet fir verzweifelt genetesch Berodung gemaach ginn, wou kloer Rotschléi iwwer d'unquantifiable Risiko, datt eng Kriibs op endoscopy Goalkeeper kann. Sollt de Patient Opt fir Iwwerwaachung, Berodung brauch och Uweisunge geplangt aussetzt gemeinsam gastric Kriibs Risiko Faktore ze minimiséieren wéi salzeg, gekachten, festhält Liewensmëttel oder fëmmen, méi Uebst a Geméis ze konsuméieren, an allgemeng fitness gestiermt [38]. Anerersäits, stattfannen wwerreeche brauchen Behandlung géint H. pylori VerfÜgung wann infizéiert. 3.3 Prophylactic gastrectomy
Total gastrectomy engem perioperative veruerteelt Risiko huet déi virsiichteg Rücksicht necessitates. Am Bezug op déi jonk Alter vun HDGC Patienten, modern chirurgesch Prozeduren a verbessert Post-grënnen Pfleeg, déi grënnen Risiko bei ronn 1% [27] ugeholl gouf. Baséiert op der penetrance Schätzunge berechent vun Pharoah et al. [26], ass dësen Risiko vun de Risiko vun Entwécklungslänner bréngt DGC am Alter vun 20 Joer zu enger stattfannen Ballgewënn iwwereneestëmmen. Dofir, riskéiert de Kriibs Risiko outweighs der Chirurgie-verbonne veruerteelt Risiko wann prophylactic gastrectomy nom Alter vun 20 Joer. Ënner Alter 20 Joer, op der aner Säit, ass déi veruerteelt Risiko vu prophylactic gastrectomy grouss wéi de Risiko vun Epidemien entwéckelen. Zousätzlech, total gastrectomy Resultater am lifelong Vitamin B 12 hunn an malabsorption vu Vitaminnen A, D, E, K, am Quartier, Kalzium an Eisen. Nik Niveau vun osteoporosis, osteomalacia an Ënnerernährung an Gewiichtsverloscht doraus sinn heefeg Post-gastrectomy ënnert gastric Kriibs Patienten normalerweis vu 60-70 Joer [39]. Donnéeën op jonk an adolescent Patienten sinn net sinn, mä gastrectomies wahrscheinlech e groussen Impakt op de Wuesstem an d'Entwécklung vun Dënsdeg Joer ze hunn. Dofir, ass normalerweis prophylactic gastrectomy an Neuseeland net ënnert 18 Joer un CDH1 VerfÜgung stattfannen wwerreeche ugebueden an net zu deenen ënner 20 Joer ënnerstëtzt. 3,4 Surgical Prozedur
A unzeleeën total VerfÜgung gastrectomy Musse ass ze garantéieren ass all gastric mucosa erausgeholl, déi bei der esophagogastric menaarbecht besonnesch ëm verlaangt. D'Norm gastrectomy Prozedur fir béid asymptomatic Patienten an Patienten mat fréi HDGC vun Iwwerwaachung nogewise ass D2 dissection mam Erhalen vun der Mëlz an Bauchspaicheldrüs, gefollegt vun Roux-en-Y esophagojejunostomy Rekonstruktioun ouni jejunal pouch pompelt. A Roux-en-Y Rekonstruktioun heescht Liewensmëttel den Ausléiser an eng Variabel Längt vun der proximal jejunum Kontournementer. Der Bestellung fannen vun intestinal Regiounen, engem reduzéierten intestinal oennert Zäit an dem Fehlen vun enger Mo bäidroen d'Potential muss Mängel an dëse Patienten (Rubrik 3,3 gesinn). Eng méi detailléiert Beschreiwung vun chirurgesch Problemer ass an oemrengt entscheet. [40] a [27]. VerfÜgung 3,5 Histopathological Conclusiounen zu HDGC Trotz dem Feele vun Symptomer gastrectomies VerfÜgung, microscopic Examen Mamm huet prophylactically geläscht aus CDH1 VerfÜgung stattfannen wwerreeche d'Präsenz vu multiple Foci vun signet-Ring verroden Zell carcinoma (SRCC) nëtt eng intakt Uewerfläch epithelium [41-46]. SRCC a schlecht ënnerscheet carcinoma (PDC) sinn déi zwee Haaptgrënn bestemmt vun DGC a sinn souwuel Deel vun der HDGC Krankheet phenotype. Eng Supernova (Nummer e puer zu e puer honnert) vun SRCC Foci hunn an bal all HDGC Mo. onofhängeg vun de Patient d'Alter fonnt ginn. Dës Foci sinn ëmmer op der iwwerflächlech gastric mucosa ouni nodal z'engagéieren (TNM Etapp T1a) agespaart, sinn meeschtens kleng (≤ 1 mm Duerchmiesser) an aus Kannerbetreiung vun signet-Ring Zellen (SRCs) mat e puer kleng a méi ënnerscheet Zellen an der verstäerkter Deel. Foci dass grouss (≥ 3 mm) gi kann e wichtegen Deel vun Pro ënnerscheet carcinoma Zellen enthalen déif an d'SRCs [47]. Et ass dës grouss lesions datt den helle Beräicher op endoscopy nogewise ka ginn [36]. Well dës intramucosal SRCC Foci schéngs eng universal Opklärung an stattfannen wwerreeche ze ginn, si se zu den fréi HDGC (eHDGC) bezeechent. Am Géigesaz zu de fréie HDGC Etapp VerfÜgung, déi predominant Histologie zu fortgeschratt HDGC (Etapp ≥ T3, Abannung vun serosa an doriwwer eraus) ass déi vun Pro ënnerscheet carcinoma [27, 47]. Et schéngt also, datt SRCs typesch vun fréi Etapp HDGC sinn. An Ënnerstëtzung vun deem, der nëmmen Etapp T2 HDGC Kriibs (mat enger Invasioun vun der muscularis propria) déi am Detail iwwerpréift gouf weist de morphologic Spektrum vun HDGC, mat SRCs am iwwerflächlech mucosa a schlecht ënnerscheet Kriibs Zellen déif erof an hypothetesch an d'Fleesch Schichten nëtt [27, 47]. Dës morphological Fonctiounen virschloen, datt, an HDGC, Werdegang iwwer d'gastric mucosa deemolegt Weltbild mat der Acquisitioun vun engem schlecht ënnerscheet Kriibs Zell phenotype. Gëlt, ass SRC Histologie och vill méi heefeg am Ufank sporadesch DGC Verglach zu fortgeschratt Etappen [48-56]. Figur 1 resüméiert d'fréi histopathological Ännerungen am HDGC. Figur 1 Early entholl Etappen an HDGC: A - normal gastric Kierper mucosa; B - d'éischt visuell Krankheet Etapp vun HDGC ass Multiple, Minutt Foci vun SRCC zu der gastric mucosa agespaart (Etapp T1a). SRCs sinn der predominant Zell Typ vun dësen erhéijen, si generell an der iwwerflächlech mucosa naischt eng intakt Uewerfläch epithelium etabléiert a sinn mitotically Aarbechtslosegkeet. Manner ënnerscheet an proliferating sinn Kriibs Zellen zu klenge Zuelen déif an d'SRCs a si kierperlech no der gastric Hals Regioun fonnt; C - grouss Foci kann eng fräi Montant vun Pro ënnerscheet Kriibs Zellen uschafen. Dës Zellen hunn oft eng fibroblastoid krut konsequent mat en Aféierungs- vun enger epithelial-mesenchymal Transitioun; D - Invasioun duerch d'muscularis mucosae an muscularis propria handelt sech schlecht an de-ënnerscheet Kriibs Zellen. Während der proliferative Aktivitéit vun T1a Cancers Etapp Ganz niddereg ass, hu méi fortgeschratt Cancers (≥ T1b) engem Ofstand fräi Prolifératioun Tarif. VerfÜgung 3.6 Post-grënnen hätt VerfÜgung Long-Begrëff Iwwerliewe Daten zu HDGC Patienten Post-gastrectomy sinn net nach sinn, mee kann baséiert op Iwwerliewe Daten zu sporadesch DGC Fall Serie ugeholl ginn. Wéi an der viregter Rubrik beschriwwen, déi Duerchmusterung hunn weiderentwéckelt oder gewielt HDGC Patienten engem prophylactic gastrectomy ze hunn wäert eHDGC hunn. A reegelméissegen Medeziner Iwwerzeegung ass, datt diffusen-Typ carcinoma e schlecht Resultat wéi intestinal-Typ Mo. Kriibs huet. Esou eng Aart aus der oft Verspéidung Diagnos vun DGC, wéinst der jonker Alter vun gezu goufen an DGC Patienten a well vun de Schwieregkeeten am fonnt fréi Etapp DGC Resultat kann. Allerdéngs Etapp-vun-Etapp Verglach vun intestinal an diffusen gastric Kriibs seet hir Resultat ähnlech ass [57, 58]. Aner dicht ofgehalen Iwwerzeegung ass, datt SRCC eng besonnesch schlecht hätt huet. Kéier, dat ass net déi Iwwerliewe Daten aus sporadesch DGC Serie ënnerstëtzt. Iwwerhaapt hunn d'Majoritéit vun de Studien eng wiesentlech besser Resultat fir fréi SRCC Verglach zu anere fréi Etapp histotypes [48-56] fonnt. Dëst ass net aussergewéinlech, wann molekulare Daten op SRCs que (kuckt Rubrik 4,3). Am Allgemengen, de 5-Joer Iwwerliewe vu Patienten mat fréi Etapp SRCC ass > 90% [53]. Tatsaach, datt dës Donnéeën och Patiente mat nodal Engagement, d'Post-grënnen hätt fir eHDGC (an d'Feele vun nodal Metastasen) ass wahrscheinlech excellent gin. Mä, ass et wichteg am Kapp ze halen, datt de Risiko vun CDH1 VerfÜgung stattfannen wwerreeche Entwécklungslänner Net-gastric Cancers spéit an hirem Liewen bekannt ass net. VerfÜgung 3,7 Broscht Kriibs VerfÜgung Detectioun Kontroll soll fir weiblech CDH1 ugebuede ginn
stattfannen wwerreeche fir lobular Broscht Kriibs (LBC), déi eenzeg aner HDGC-verbonne Net-gastric Kriibs wou penetrance geschat gi sinn (kuckt Rubrik 2). Vun den zwee grousse Forme vun Broscht Kriibs, ductal an lobular, ass de lobular Typ méi schwéier déi opgrond vun hirer diffusen Wuesstem Muster an relativ opgepasst microcalcification [59] ze entdecken. Ultraschall a besonnesch Magnéitresonanztomographie (Grausamkeet) goufen um z'entdecken invasiv LBC [60-62] wéi mammography gin besser gewisen. Iwwerwaachung Ëmwelt- fir weiblech CDH1 VerfÜgung stattfannen wwerreeche si baséiert op Erfahrungen mat BRCA stattfannen Famill Duerchmusterung [61], wou bi-annuel Medeziner Examen an alljährlechen mammography kombinéiert mat Ultraschall /Grausamkeet aus dem Alter vun 35 Joer un ze recommandéieren ass. VerfÜgung 4. Biologie VerfÜgung 4,1 E-cadherin downregulation a Krankheet Initiatioun VerfÜgung d'E-cadherin FAQ vun CDH1 encoded VerfÜgung d'Schlësselelement vun der epithelial adherens menaarbecht ass a wéi sou ass wiesentlech fir adäquate intercellular Haftung bannent epithelial Stoffer [ ,,,0],63]. Verloscht vun E-cadherin gouf zu vill epithelial Cancers dokumentéiert an ass normalerweis mat Krankheet Werdegang [64] assoziéiert. An HDGC, awer, ass E-cadherin hunn ganz wahrscheinlech gemaach hunn vun der Krankheet. D'FAQ ass konsequent an d'éischt visuell HDGC Krankheet Etapp downregulated [42, 47], de Minutt intramucosal SRCCs (kuckt Rubrik 3,5). Tatsaach dass bis Foci zu e puer honnert eHDGC am Mo vun engem stattfannen Numm existéieren kann, ass et ganz kengem Mënsch datt en Gene aner wéi CDH1 VerfÜgung ass konsequent betraff. Eenheetlech downregulation vun E-cadherin bedeit weider dass CDH1 VerfÜgung Akten als klassesch entholl suppressor, verlanngt zwee Hits fir Krankheet Initiatioun. Potential Mechanismen hannert dëser 2 rg Hit och missense kennen, geläscht a epigenetic silencing vum Promoteur hypermethylation [65, 66]. Vun deenen, schéngt de Fonds de heefegsten a gouf vun de éischt Krankheet Etapp (B.H. Engels Resultater) presentéieren gewise gin. Virun allem, schéngt all eHDGC konzentréieren eng eenzegaarteg CDH1 VerfÜgung methylation Muster ze hunn (d'Haaptrei vun methylated an unmethylated CpG-Inselen), suggeréiert, dass all konzentréieren onofhängeg vun enger eenzeger gastric Zell (B.H., Engels Resultater) Kritiken huet. Interesséieren, d'Natur vun den 2 rg wosst net gin stochastic schéngt; genetesch Evenementer datt onbedéngt Féierung inactivation souwuel CDH1 VerfÜgung alleles zu komplett hu fir HDGC bewisen sou wäit net ginn [65, 66], proposéiert den 2 rg Hit an enger Manéier ausgewielt ginn, datt e puer Reschtoffall CDH1
Aktivitéiten, méiglecherweis Eliminatioun vun anoikis [67] ze verhënneren. Tatsächlech schéngt downregulation vun E-cadherin ënnert engem bestëmmte loung genuch hirer Funktioun ze abrogate [68, 69]. 4.2 Mechanismen hannert tumorigenesis vun E-cadherin hunn VerfÜgung De Verloscht vun Haftung fir d'epithelial futti gefuerene VerfÜgung datt E follegt -cadherin downregulation ass geduecht eent vun de Viraussetzunge fir de Werdegang ze invasiv Krankheet ginn [64]. Wéi E-cadherin hunn vläicht entholl Wuesstem dat ass net gutt verstanen hunn. Allerdéngs, Kondom Verloscht huet zousätzlech, schwéierste Konsequenzen um bewosst Niveau. Den Unhang bannent epithelial Fligeren erméiglecht locality léich fir adäquate dat néideg, fir mat enger steriler-basal Polaritéit néideg ass, eng Ënnerscheedung Fonktioun vun epithelial Zellen, an déi ankeren Punkten fir de mitotic spindle Staatsapparat essentiel fir kontrolléiert Zell Divisioun [69-73]. An Villäicht sollte VerfÜgung, reduzéiert Niveau vun E-cadherin an der concomitant Verloscht vun Polaritéit dës Distanz an der Orientéierung vun der mitotic spindle goufen un Afloss a mat dass d'Divisioun Fliger an de Placement vun der Duechter Zell relativ zu der epithelial Blat [69] . Zerfall Resultat erhéijen adherens junctions zu randomisation vun spindle Formatioun an ännert-orientéiert Zell Divisioun an den Entwécklungslänner Maus Embryo [74]. Zell Polaritéit dictates weider d'Verdeelung vun Zell Schicksal determinants (i.e. inducers vun engem spezifeschen dat Passerelle) géintiwwer Zell pole [74, 75]. Der Orientatioun vun der mitotic spindle kann da festzestellen, ob de Zell Schicksal Facteure gëtt unequally tëscht der Duechter Zellen (dh asymmetric Divisioun, wou d'Achs vum Divisioun der Zell Schicksal packt dissects) verdeelt gin, oder ob Divisioun ergëtt sech zwou gläich Duechter Zellen ( dh de grousse Divisioun, wou den Divisioune Achs parallel zu der Zell Schicksal packt wier). Zell Schicksal Determinatioun ass besonnesch wichteg am Kontext vun Stammzellenfuerschung Biologie. Stammzellen kënnen komplett Organer bordeau wéinst hirer eenzegaarteger ëmmer zwee Duechter Stammzellen ze produzéieren (vun de grousse Divisioun) oder eng Duechter ze produzéieren Desaccord an eng engagéiert Grënner Zell (vun asymmetric Divisioun) dass Lut ze ënnerscheet, Uergel-spezifesch progeny ginn wäerten . A gestéiert Gläichgewiicht tëscht de grousse an asymmetric Divisioun kënne geféierlech ginn, an ass elo am Häerz vu ville malignancies ze leien geduecht [76]. engem subpopulation vu sougenannten Kriibs Stammzellen ervirbréngen gewisen dass de just Zellen kënnen ze lancéieren sinn an erhalen erfollegräich entholl Wuesstem puer epithelial Cancers gewiescht. Ähnlech zu normal Stammzellen, kann Strenz Kriibs Stammzellen aneren Kriibs Zellen (asymmetric Divisioun) produzéiere oder hir eege Pool (de grousse Divisioun) fir eng onlimitéiert Zäit Erhéijung [76]. Den Undeel vun esou Kriibs Stammzellen bannent engem entholl ass gegleeft seng aggressiveness [77-80] ze bestëmmen. Tatsaach, datt E-cadherin ass wiesentlech fir Zell-Zell Haftung, Opstelle vun Polaritéit, an adäquate mitotic spindle Orientatioun, géif eng Oflehnung ugesi ginn, datt CDH1 VerfÜgung downregulation en direkten Effekt op d'Kontroll vun Stammzellenfuerschung Divisiounen huet, eng grondleeënd Mechanismus déi genuch d'Entwécklung vun engem entholl ze fueren. 4,3 d'Équipe vun eHDGC Foci VerfÜgung haalt mat der Hypothes vun engem Desaccord Flecken, déi fréi HDGC Foci hunn eng visuell Urspronk an der ieweschter Moien, engem Deel vun der proliferative Zone VerfÜgung (den Hals Regioun) vun der gastric drüs an der ugin Lag vun der gastric Stammzellen [47].

• Potential immunological Konsequenze vun pharmacological Ennerdréckung vun gastric Seier Produktioun vun Patienten mat Multiple sclerosis
• Am-Spidol veruerteelt no Chirurgie Mo. Kriibs a Spuenien a Relatioun mat Spidol Volume vun interventions