Ein kleiner Reiseführer für erblichen Magen-cancer

Ein kleiner Reiseführer diffus diffuse Magenkrebs erblich
Zusammenfassung
hereditäre Magenkrebs (HDGC) diffundieren ist die einzige von Karzinom des Magens und mit einem anerkannten genetische Ursache dominiert Syndrom bekannten Prädisposition. Keimbahnmutationen in der E-Cadherin-Gen (CDH1
) co-segregieren mit der Krankheit in etwa die Hälfte der Familien mit mehreren diffusen Magenkrebs. In diesen Familien, die Identifizierung der Mutation
CDH1 ermöglicht klinischen Maßnahmen ergriffen werden. Wichtig ist, dass die klinische Intervention wahrscheinlich mit ziemlicher Morbidität therapeutischen und verbunden zu sein. Diese Bewertung so richtet sich einen aktuellen Überblick über die klinische Behandlung und die zugrunde liegenden Biologie der HDGC auf die Bereitstellung.
Schlüsselwörter erblich diffuse Magenkrebs CDH1
Keimbahnmutation klinische Management der frühen Entwicklung Einführung
Unter den familiären Formen des Magenkarzinoms, erbliche diffuse Magenkrebs (HDGC) ist die einzige Krebsprädisposition Syndrom bekannt, bei denen eine zugrundeliegende genetische Ursache definiert wurde. Basierend auf Bindung und Mutations-Analyse wurden in 1998 gezeigt Keimbahnmutationen des Gens kodierend für die Zell-Zell-Adhäsionsmolekül E-Cadherin (CDH1
) beeinflussen die hohe Inzidenz von Mehrgenerationen diffuse Magenkrebs (DGC) verantwortlich sein in einer großen Familie Neuseeland Maori [1]. Anschließend CDH1
Keimbahnmutationen gefunden wurden mehr als 90 Familien unterschiedlicher ethnischer Herkunft, sondern eine Geschichte von DGC (Tabelle 1) .Tabelle 1 Identifizierte CDH1
Keimbahnmutationen teilen

Cancer TypeA
Andere Fälle mit Magenkrebs

Andere Fälle mit DGC
Alter bei Diagnose
Unconfirmed Brustkrebs
Bestätigte LBC
Nicht-Magen-cancersb
CDH1
Mutation
Positionc
typisierten

Referenz
1 | 3G > C
EX1
nicht
[2 ] 2
41delT
EX1
del
[3]
3
DGC
4
2 30s, 40s, 59, 60, 67, 70er
1 1 | 3 Co
45insT
EX1
ins
[4]
4 DGC
3
54 , 55, 68 seite 1 von Co, Pr, Bl, Pn
49-2A > C
in2
ss
[5]
5
DGC
5
30, 34, 40, 53, 58, 69
Lu, Co
49-2A > G
in1
ss
[6]
6
seite 1 von 1 | 28
Lu, Cx
53delC
EX2
del
[7]
7
DGC
2
27, 50
59G > A
EX2
nicht
[6]
8 DGC
4 4
37, 38, 39 , 40, 45, 46, 66
3
Leu
70G > T
EX2
nicht
[8]
9
DGC
6
1 | 46, 46, 62, 69, 72, 72
Ut
185G > T
ex3
mis
[9] 10
DGC
2 seite 1 von 66, 69, 70er Jahre
2 Pr
187C > T
ex3
nicht
[10]
11
DGC
1 | 1 | 28
190C > T
ex3
nicht
[8, 11]
12
DGC
1 34
2
283c > T
ex3
nicht
[11]
13
DGC
1 64
353c > G
ex3
mis
[5]
14
DGC
3
15, 37, 58 seite 1 von 1 | 372delC
ex3
del
[12]
15
377delC
ex3
del
[2]
16
DGC
6 40, 42, 45, 50, 55, 56 2
382delC
ex3
del
[13]
17
515C > G
ex4
mis
[2]
18
DGC
5
531 + 2T > A
in4
ss
[14]
19
532-18C > T
in4
ss
[2]
20
DGC
3
3
31, 46, 55
586G > T
ex5
nicht
[8 ]
21
DGC
3
36, 48, 50 seite 1 687 + 1G > A
in5
ss
[13]
22
DGC
1 1 | 29
Co
715g > A
ex6
mis
[5]
23
DGC
6
30, 33, 39, 41, 49, 63
731A > G
ex6
mis
[15]
24
DGC
1
20
3 Co
753insG
ex6
ins
e
25
HPC
1 808T > G
ex6
mis
[16]
26
DGC
7
3
23, 29, 29, 42, 70er, 70er
1 832G > A
ex6
ss
[4]
27
DGC 2
1 | 32, 33
0
892G > A
EX7
mis
[13]
28
HGC
3
22, 44, 45, 51, 73
2 Ly, Pr
1003C>T
ex7
non
[17]
29
DGC
28
9
14–74
1
bilateral
Co
1008G>T
ex7
ss
[1]
30
DGC
1
1
30s, 35
nicht Magen
1018A > G
EX8
mis
[4]
31
1062delG
EX8
del
[2]
32
DGC
2 seite 1 von 50, 58
0
1064insT
EX8
ins
[13]
33
DGC
1 seite 1 von 27, 64
Co
1107delC
EX8
nicht
[5]
34
DGC
2
Co, DuBr
1118C > T
EX8
mis
[18]
35
DGC
3
2 30, 32,
0
1134del8ins5
EX8
del + Ins
[13]
36
DGC
2
18, 37
viele
1137G > A
EX8
ss
[2, 5, 14]
37
DGC 3
3
25, 41, 44
1137 + 1G > A
in8
ss
[8] 38
DGC
4 17
3
, 32, 46, 47
4 1212delC
ex9
del
[13]
39
DGC
1 1 | 51
Co (SRC)
1226T > C
ex9
mis
[13]
40
DGC 5
2
63
1243a > C
ex9
mis
[19]
41
1285C > T
ex9
mis
[2]
42
DGC
1 seite 1 von 61, 78
1
1391-1392delTC
ex10
del
[5]
43
DGC
1 seite 1 von 40
0
1476delAG
ex10
del
[13]
44
DGC, LBC
ND | ex10
nicht
[20]
45
DGC
1 | 49
1460T > C
ex10
mis
[15]
46
DGC 2
1 | 30s, 40s
1472_1473insA
ex10
ins
[4]
47
DGC
60
Co
1488-1494del CGAGGAC
ex10
del
[8]
48
1507C > T
ex10
nicht
[2]
49
DGC 2
1 | 56
1565 + 1G > T
in10
ss
[7]
50
DGC
2
2 48, 59 seite 1 1588insC
EX11
ins
[8]
51
DGC
3
58, 71, 82
Co
1610delC
EX11
del
[21]
52
DGC
1 49, 58, 73
1
bilateral
Lu
1619insG
ex11
ins
[22]
53
DGC
3
1
38–52
1
1682insA
EX11
ins
[2]
54
DGC
1 1 | 19
1 Pr
1710delT
EX11
del
[7]
55
DGC
6 30, 32, 40, 43, 56, 57
1711insG
EX11
ins
[10]
56
DGC
2 2
44, 44
5 seite 1 von 1711 + 5G > A
IN11
ss
[13]
57
HPC
2 46, 53, 61, 68, 75, 76, 79, 70, 81, 85 seite 1 von 3 Pr , Co, Ut
1774G > A
EX12
mis
17
58
DGC
2 seite 1 von 35, 42
0
1779insC
EX12
Ins
[13] 59
DGC
4 27, 28, 39, 43
1792C > T
EX12
non
[10]
60
1795A > T
EX12
mis
[2]
61
1849G > A
EX12
mis Cover: [23, 24]
62
1876T > A
EX12
mis
[2]
63
DGC
1901C > T
EX12
mis
[2, 5, 24]
64
DGC 10
1 | 21-59
1913G > A
EX12
nicht
[2]
65
DGC
1 1 | 47
0
2061delTG
EX13
del
[13]
66
DGC
2095C > T
EX13
nicht
[1]
67
LBC
2161C > G
EX13
ss
[2]
68
DGC 3
1 | 38-44
2164 + 5G > A
in13
ss
[2]
69
Colon 2
2
36, 70
4 2
2195G > A
EX14
mis
[13]
70
DGC
3
2 36-49
2245C > T
EX14
mis
[2]
71
2276delG
EX14
del
[2]
72
DGC
3 seite 1 von 44, 44, 52
2295 + 5G > A
IN14
ss
[7]
73
DGC
8 42, 45, 49, 57, 75, 79, 79,?
1 2310delC
EX15
del
[13]
74
HPC seite 1 von 64, 74, 74
2 Pr
2329G > A
EX15
mis
[17]
75
DGC
2
2 51-63
1 2343A > T
EX15
mis
[2 ]
76
DGC
6 1 | 16, 34, 35
2381insC
EX15
ins
[1]
77
GC
2
52
2396C > G
EX15
mis
[12]
78
DGC
17
2 25- 80
13
3
2398delC
EX15
del
[2]
79
DGC
6 53, 56
2494G > A
ex16
mis
[25]
80
DGC 3
1 | 37, 43, 45, 60, 71
2 Lu, Ly
2440-1C > T
in15
ss
e
81
DGC
1 1 | Lu
2440-6C > G
in15
ss
[5]
ADGC - diffuse Magenkrebs, LBC - lobulären Brustkrebs, HPC - erbliche Prostatakrebs
bbl - Blase, Co - Darm-, Cx - Gebärmutterhals, DuBr - duktale Brust, Leu - Leukämie, Lu - Lungen-, Ly - Lymphom, Pn - Bauchspeicheldrüse, Pr - Prostata, Ut - Gebärmutter
CEX - Exon, in - Intron
ddel - Löschen, ins - Insertion, mis - Missense, nicht - Unsinn, ss - Spleißstelle
eH.M. nicht veröffentlichte Ergebnis
1. CDH1
Mutationen
Bisher 81 verschiedene Keimbahnmutationen haben über den gesamten CDH1
kodierende Region, einschließlich Intron-Spleißstellen-Sequenzen (Tabelle 1; Lit. [1-25]) identifiziert . Keine großen hot spots sind offensichtlich, wenn die 1137G > A und 1901C > T-Mutationen wurden in sechs und fünf verschiedenen Familien detektiert wurde, bzw. (Tabelle 1). Die erste Gründer-Mutation von einer uralten CDH1
Haplotyp umgeben hat vor kurzem in vier Familien von Neufundland berichtet [2]. Bisher sind keine Genotyp-Phänotyp-Korrelationen evident; jedoch verfügbaren Daten die Möglichkeit unterstützen, dass verschiedene Mutationen Krankheitsspektrum und Penetranz beeinflussen können [2, 14, 24, 26].
Im Gegensatz zu anderen Krebs Prädisposition Syndrome wie familiäre adenomatöse Polyposis, nur etwa 50% der CDH1
Keimbahnmutationen sind Inaktivierung vollständig (Frameshift oder Unsinn, Tabelle 1). Spleiß-Ort- und Missense-Mutationen tragen, die restlichen 20 bis 30%, jeweils auf das Mutationsspektrum was darauf hindeutet, dass reduzierte und nicht verloren für Krankheit Initiations E-cadherin-Aktivität ausreichend sein kann. Da die funktionellen Konsequenzen von Aminosäure-Substitutionen nicht einfach sind, Aggregation und Invasion Assays verwendet werden, um die Auswirkungen von Missense-Mutationen auf E-Cadherin-Funktion in vitro
[24] zu beurteilen.
CDH1
Keimbahnmutationen sind selten und werden für ~ 1% aller Magenkrebsfälle [27] zu berücksichtigen geschätzt. Allerdings scheint dies der Fall zu sein, nur für die Bevölkerung mit einem niedrigen Magenkrebsinzidenz. CDH1
Keimbahnmutationen sind bei einer noch niedrigeren Frequenz in hohen Inzidenz Ländern wie Japan, Korea, Italien und Portugal festgestellt, möglicherweise, weil HDGC Familien durch Zufall Cluster von sporadischen Fällen maskiert sind [9]. Alternativ kann die Anwesenheit anderer Anfälligkeitsfaktoren wie funktionelle CDH1
Polymorphismen in Gebieten mit hohem Risiko [28] kann die Lebensfähigkeit von Embryonen mit CDH1
Keimbahnmutationen reduzieren.
2. Penetranz und klinischen Phänotyp
die Lauren Klassifikation unterscheidet zwei Haupt histologische Formen von Magenkrebs, Darm- und diffusen Typ (DGC) [29]. CDH1
Keimbahnmutationen sind speziell mit diffuse-type Adenokarzinom des Magens assoziiert, jedoch nicht mit anderen Arten von Magenkrebs in Abwesenheit einer diffusen Komponente [12]. DGC wird autosomal-dominant unter HDGC Familien geerbt. Erste Penetranz Figuren wurden aus 11 Familien abgeleitet und schätzen eine Lebensdauer kumulative DGC Risiko von 67 und 83% für männliche und weibliche Mutationsträger bzw. [26]. Eine neuere Schätzung auf Basis von Neufundland Familien ein Gründer CDH1
Mutation Sharing setzt diese Zahlen bei 40% bei Männern und 63% bei Frauen [2]. Es ist daher wahrscheinlich, dass die Art /Ort der CDH1
Mutation hat Auswirkungen auf die tatsächliche Penetranz. Zum Beispiel scheinen bestimmte Missense-Mutationen mit einem viel geringeren Risiko verbunden DGC werden [5]. In ähnlicher Weise kann das mittlere Alter bei der Diagnose mit Genotyp variieren, 33 Jahre in der größten bekannten HDGC (mit 28 betroffenen Mitgliedern) Verwandtschaft zu sein, 40 Jahre in den ersten Penetranz Schätzungen von Pharoah, und mehr als 50 Jahren in Familien mit spezifischen Missense-Mutationen [5 ]. Fälle von Magenkrebs wurden so jung wie 14 Jahre und bei 82 Jahren im HDGC (Tabelle 1) beschrieben. Unterschiedliche genetische /epigenetische Hintergründe und Umweltbelastungen werden wahrscheinlich wichtige zusätzliche Parameter zu modulieren, die Folgen der ererbten CDH1
Mutationen zu sein. Die einzige andere Krebs
das ist lobular Brustkrebs bei einer erhöhten Frequenz in HDGC Familien auftreten, ist bekannt ( LBC). Die Schätzungen für die LBC Penetranz bei weiblichen Mutationsträger reichen von 39 [26] bis 54% [2], aber diese Zahlen stammen aus einer kleinen Anzahl von Fällen abgeleitet und mit Vorsicht interpretiert werden. Allerdings macht die Anfälligkeit gegenüber sowohl DGC und LBC Sinn, da die sporadische Formen der beiden Krebsarten durch E-Cadherin-Mangel und einem dis bindige Wachstumsmuster gekennzeichnet sind [30, 31]. Es scheint wahrscheinlich, dass Krebserkrankungen an anderen Standorten Teil des klinischen HDGC Phänotyp sein wird. CDH1
Keimbahn-Mutationen wurden in HDGC Familie Patienten mit Tumoren der colorectum, Lunge und Speicheldrüsen [5] festgestellt. Ein weiteres Beispiel kann Prostatakrebs (Tabelle 1) sein. Zur Unterstützung dieser funktionelle CDH1
Polymorphismen wurden auf diese Bösartigkeit [32] zu erhöhen Anfälligkeit gezeigt. vorliegenden Zahlen auf Krebsarten sind jedoch auch andere als LBC sind zu klein für eine signifikante Assoziation mit HDGC zu ermöglichen.
3. Clinical Management
Clinical Management of HDGC Familien basiert auf präsymptomatischen Identifizierung von Mutationsträgern, gefolgt von prophylaktischen Gastrektomie bei das entsprechende Alter oder durch gastroskopischen Überwachung und therapeutische Gastrektomie, wenn Krebs erkannt wurde. Klinische Richtlinien veröffentlicht worden [13, 27, 33, 34] und sind für einen umfassenderen Überblick über die Patienten-Management empfohlen.
3.1 Klinische Kriterien, Mutation Identifizierung und presymptomatic Tests
Der erste Schritt ist die Identifizierung eines schädlichen CDH1
Keimbahnmutation in einem vermuteten HDGC Familie. Klinische Kriterien entwickelt worden, die für Familien wahrscheinlich wählen Sie eine CDH1
Mutation zu beherbergen. Die ursprünglichen Kriterien wie sie vom International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) vorgeschlagen [33] werden derzeit in einer entspannteren Version verwendet werden, die in zwei Magenkrebs Fällen erfordert 1 st /2 nd Grades mit mindestens ein Tumor von diffusem Histologie dokumentiert und vor dem Alter von 50 Jahren diagnostiziert [13, 27, 34]. CDH1
Keimbahnmutationen sind in etwa 50% der Familien, welche den oben genannten Kriterien identifiziert. Brooks-Wilson et al. [13] haben einen erweiterten Satz von Kriterien vorgeschlagen Familien aufzunehmen, die eine geringere Chance von Mutationen tragen haben. Selbst wenn diese Kriterien, ungewöhnliche Familien mit einer Keimbahnmutation Anwendung kann verfehlt werden [5]. Darüber hinaus ist die Wahrscheinlichkeit, eine Mutation in einem Einzelfall mit frühem Beginn DGC finden immer noch 10% [34]. Daher umfassende CDH1
Mutationsscreening erfordert Einbeziehung von Borderline-Familien und Fälle in die Suche ein. Diagnostische Tests auf das Vorhandensein einer bekannten Mutation
in der Regel an Familienmitglieder ab 16 Jahren (die untere Altersgrenze angeboten wird, informiert zu geben Zustimmung [27, 35]). In diesem Alter ist das Risiko, eine symptomatische DGC der Entwicklung von < 1% [26]. Doch die Prüfung auch auf jüngere HDGC Familienmitglieder angeboten werden, wenn es ein klarer Vorteil für das Kind und die Familie ist. Solche Familien sollten auf einer Fall-zu-Fall-Basis überprüft werden, die Reife des Kindes unter Berücksichtigung, die Angst in der Familie, die Schwere der Familiengeschichte, und das Potential für die Familie auf zukünftige Risiken, die mit einem positiven Testergebnis assoziiert einzustellen.
3.2 Gastroskopische Überwachung
prophylaktische Gastrektomie ist die einzige Option, um die Entwicklung und /oder Verbreitung von HDGC zu verhindern. Allerdings ist nicht jede Mutation Träger bereit ist, eine prophylaktische Operation zu unterziehen. Dies ist besonders relevant bei jungen /jugendlichen Patienten und wird von der Sorge über die langfristigen Auswirkungen auf die physische und psychische Gesundheit, ein Thema nicht gut verstanden beeinflusst. Gastroskopische Überwachung ist unerlässlich, wenn eine prophylaktische Gastrektomie abgelehnt wird; aber es muss mit Erfahrung in HDGC Endoskopie (Neuseeland HDGC Gruppe, pers. Mitt.) von einem Gastroenterologen durchgeführt werden.
Gastroskopische Überwachung stellt ein besonderes Problem für DGC wegen seiner Neigung unter einem normal erscheine Magenschleimhaut Fortschritt ( siehe Abschnitt 3.5). Auch fortgeschrittenen Stadien, die Invasion von extragastric Gewebe beinhalten kann keine sichtbare Verzerrung des normalen Deckepithel verursachen [36]. Dennoch frühen HDGC Stufen, die auf die Magenschleimhaut noch eingeschränkt sind, können als blass oder manchmal weiße Läsionen durch das erfahrene Auge gesehen werden. Die Läsion Blässe kann durch die Verwendung von Kongo-Rot und Methylenblau während der Endoskopie verbessert werden. Während dieser Ansatz hat sich bei der Aufdeckung von frühen HDGC, die vermutete Rolle von Kongo-Rot erfolgreich als karzinogen seine Routineeinsatz begrenzt [36]. Andere mögliche Überwachungstechniken umfassen die konfokale Mikroskopie und Positronen-Emissions-Tomographie, aber diese bleiben experimentelle [37].
Zusammengefasst gastroskopischen Überwachung mit Standardweißlicht-Endoskopie kann verdächtige Läsionen erkennen, wenn sie von einem erfahrenen Gastroenterologen durchgeführt. Allerdings Überwachung ist nicht ohne Risiko; daher prophylaktische Gastrektomie ist die empfohlene Strategie. Die Entscheidung, ob ein Patient Überwachung unterzogen werden soll oder nicht ist in Verbindung mit einer genetischen Beratung vorgenommen werden, geben klare Hinweise über die nicht quantifizierbaren Risiko, dass ein Krebs bei der Endoskopie übersehen werden. Sollte der Patient entscheiden sich für die Überwachung, Beratung muss auch Unterricht sind die Einwirkung von gemeinsamen Magenkrebsrisikofaktoren zu minimieren, wie gesalzen, geheilt, Konserven oder Rauchen, mehr Obst und Gemüse zu konsumieren, und die allgemeine Fitness zu erhöhen [38]. Ebenso Mutationsträger benötigen Behandlung gegen H. pylori
wenn infiziert. 3.3 prophylaktische Gastrektomie
Gastrektomie eine perioperative Mortalitätsrisiko, die sorgfältig geprüft erforderlich macht. In Anbetracht des jungen Alters von HDGC Patienten, modernen chirurgischen Verfahren und verbesserte postoperative Pflege, das operative Risiko bei etwa 1% [27] geschätzt wurde. Auf der Grundlage der Penetranz Schätzungen berechnet von Pharoah et al. [26], wird dieses Risiko durch das Risiko der Entwicklung symptomatisch DGC im Alter von 20 Jahren in einem Mutationsträger abgestimmt. Daher verzögert das Krebsrisiko schwerer wiegt als die Operation assoziierte Mortalitätsrisiko als prophylaktische Gastrektomie nach dem Alter von 20 Jahren. Unter Alter von 20 Jahren auf der anderen Seite, ist das Mortalitätsrisiko von prophylaktische Gastrektomie größer als das Risiko einer Erkrankung zu entwickeln. Darüber hinaus Gastrektomie Ergebnisse im Bereich des lebenslangen Vitamin B 12-Mangel und Malabsorption von Vitaminen A, D, E, K, Folsäure, Kalzium und Eisen. Erhöhte Konzentrationen von Osteoporose, Osteomalazie und Unterernährung zu Gewichtsverlust sind häufig post-Gastrektomie unter Magenkrebs-Patienten in der Regel im Alter von 60-70 Jahre [39]. Daten zu jungen und jugendlichen Patienten sind nicht verfügbar, aber gastrectomies wahrscheinlich einen signifikanten Einfluss auf das Wachstum und die Entwicklung in Teenager-Jahren zu haben. Daher wird in der Regel eine prophylaktische Gastrektomie in Neuseeland nicht unter 18 Jahren zu CDH1
Mutationsträgern angeboten und nicht in denen unter 20 Jahren nicht gerade gefördert. 3.4 Chirurgische Verfahren
Eine sorgfältige Gesamt
gastrectomy obligatorisch um sicherzustellen, dass alle Magenschleimhaut entfernt, die an der gastroösophagealen Übergang besondere Sorgfalt erfordert. Die Standard-Gastrektomie Verfahren für beide asymptomatischen Patienten und Patienten mit frühen HDGC durch Überwachung festgestellt ist D2 Dissektion mit der Erhaltung der Milz und Bauchspeicheldrüse, gefolgt von Roux-en-Y Ösophago Rekonstruktion ohne jejunal Beutel-Reservoir. Eine Roux-en-Y-Rekonstruktion bedeutet Nahrung in den Zwölffingerdarm und eine variable Länge des proximalen Jejunum umgeht. Die Nichtverfügbarkeit von Darm-Regionen, eine reduzierte Darmdurchgangszeit und das Fehlen eines Magen beitragen, um die möglichen Nährstoffmangel bei diesen Patienten (siehe Abschnitt 3.3). Eine detailliertere Beschreibung der chirurgischen Probleme wird in Lit. angegeben. [40] und [27].
3.5 histopathologische Befunde in HDGC Trotz der Abwesenheit von Symptomen gastrectomies
, mikroskopische Untersuchung von Mägen hat prophylaktisch entfernt von CDH1
Mutationsträger, die Anwesenheit von mehreren Brennpunkten des Siegelring aufgedeckt Zellkarzinom (SRCC) unterhalb einer intakten Deckepithel [41-46]. SRCC und schlecht differenzierten Karzinom (PDC) sind die beiden wichtigsten Subtypen von DGC und sind beide Teil des HDGC Krankheits-Phänotyp. Eine variable Anzahl (einige bis einige hundert) von SRCC Foci wurden in fast jeder HDGC Magen, unabhängig von dem Alter des Patienten gefunden. Diese Schwerpunkte werden immer auf die oberflächliche Magenschleimhaut ohne Lymphknotenbefall (TNM-Stadium T1a) beschränkt, sind in der Regel klein (≤ 1 mm Durchmesser) und bestehen überwiegend aus Siegelringzellen (SRCs) mit einigen kleineren und weniger differenzierten Zellen in der tiefere Teil. Foci, die größer (≥ 3 mm) sind, können einen bedeutenden Anteil an schlecht differenzierten Karzinomzellen enthalten tief in die SRCs [47]. Es ist diese größeren Läsionen, die als blaß Bereiche auf Endoskopie nachgewiesen werden kann [36]. Da diese intramukosalen SRCC Brennpunkte scheinen eine universelle Erkenntnis in Mutationsträger zu sein, werden sie als früh HDGC (eHDGC) bezeichnet. Im Gegensatz zu den frühen HDGC Stadium
, die vorherrschende Histologie in fortgeschrittenen HDGC (Stufe ≥ T3, die Einbeziehung der serosa und darüber hinaus) ist, dass der schlecht differenzierten Karzinom [27, 47]. Es scheint also, dass SRCs typisch für die frühen Stadium HDGC sind. Zur Unterstützung dieser, ist die einzige Stufe T2 HDGC Krebs (mit einer Invasion der Muscularis propria), die im Detail untersucht wurde zeigt die morphologische Spektrum von HDGC, mit SRCs in der oberflächlichen Schleimhaut und schlecht differenzierten Krebszellen tiefer und Invasion in den Muskel darunter liegenden Schichten [27, 47]. Diese morphologischen Merkmale deuten darauf hin, dass in HDGC, Progression über die Magenschleimhaut korreliert mit dem Erwerb eines schlecht differenzierten Krebszell-Phänotyp. Bemerkenswerterweise ist SRC Histologie auch signifikant häufiger in frühen sporadischen DGC im Vergleich zu fortgeschrittenen Stadien [48-56]. Abbildung 1 fasst die frühen histopathologischen Veränderungen in HDGC. Abbildung 1 Frühe Tumorstadien in HDGC: A - normale Magen-Körper Schleimhaut; B - die erste offensichtliche Krankheitsstadium in HDGC ist mehrere, Minute Herde SRCC auf die Magenschleimhaut beschränkt (Stadium T1a). SRCs sind der vorherrschende Zelltyp in diesen Tumoren, werden typischerweise in der oberflächlichen Schleimhaut unterhalb einer intakten Oberflächenepithel und sind mitotisch inaktiv. Weniger differenziert und wuchernden Krebszellen sind in kleinen Stückzahlen tief in die SRCs und sind körperlich nahe dem Magenhalsbereich gefunden; C - größere Herde kann eine erhöhte Menge an schlecht differenzierten Krebszellen erwerben. Diese Zellen haben oft eine fibroblastoiden Aussehen im Einklang mit einer Induktion einer epithelial-mesenchymale Transition; D - Invasion durch die Muscularis mucosae und Muscularis propria geht schlecht und de-differenzierte Krebszellen. Während die Proliferationsaktivität von T1a Krebsstadium sehr niedrig ist, haben mehr Krebs im fortgeschrittenen Stadium (≥ T1b) eine deutlich erhöhte Proliferationsrate.
3.6 postoperative Prognose
Langzeitüberlebensdaten bei HDGC Patienten post-Gastrektomie sind nicht noch verfügbar, kann aber auf Basis von Überlebensdaten in sporadischen DGC Fallserie geschätzt werden. Wie im vorhergehenden Abschnitt beschrieben, die geprüft wurden oder gewählt HDGC Patienten eine prophylaktische Gastrektomie zu haben eHDGC haben. Eine häufige klinische Überzeugung ist, dass diffuse Typ Karzinom ein schlechteres Ergebnis als Darm-Typ Magenkrebs hat. Eine solche Wahrnehmung aus der häufig verzögerten Diagnose von DGC aufgrund der jüngeren Alter des Einsetzens in DGC Patienten und wegen der Schwierigkeiten bei der Erkennung frühzeitig DGC führen kann. Allerdings Stufe-für-Schritt-Vergleich von intestinalen und diffusen Magenkrebs schlägt ihr Ergebnis ähnlich ist [57, 58]. Eine andere weit verbreitete Meinung ist, dass SRCC eine besonders schlechte Prognose hat. Auch dies ist nicht durch die Überlebensdaten von sporadischen DGC Serie unterstützt. Tatsächlich haben die meisten Studien ein signifikant besseres Ergebnis für die frühe SRCC im Vergleich zu anderen frühen Stadium Histotypen [48-56] gefunden. Dies ist nicht verwunderlich, wenn molekulare Daten über SRCs unter Berücksichtigung (siehe Abschnitt 4.3). Im Allgemeinen ist die 5-Jahres-Überlebenszeit von Patienten mit frühen Stadium SRCC ist > 90% [53]. Da diese Daten umfassen auch Patienten mit Lymphknotenbefall, die postoperative Prognose für eHDGC (in Abwesenheit von Lymphknotenmetastasen) ist wahrscheinlich ausgezeichnet. Allerdings ist es wichtig, im Auge zu behalten, dass das Risiko von CDH1
Mutationsträger Entwicklung von nicht-Magen-Krebs später in ihrem Leben ist nicht bekannt.
3.7 Brustkrebs
Surveillance Screening sollte auf weibliche CDH1 angeboten werden
Mutationsträger für lobulären Brustkrebs (LBC), die einzigen anderen HDGC-assoziierte nicht-Magenkrebs, wo Penetranz Schätzungen zur Verfügung (siehe Abschnitt 2). Von den beiden Hauptformen von Brustkrebs, duktalen und lobulären ist der lobulären Typs schwieriger aufgrund seiner diffusen Wachstumsmuster und relativen Mangel an Mikrokalzifikation [59] zu erkennen. Ultraschall und insbesondere die Magnetresonanztomographie (MRT) wurden bei der Erkennung invasive LBC [60-62] als die Mammographie, besser zu sein gezeigt. Überwachungsprotokolle für weibliche CDH1
Mutationsträger basieren auf Erfahrungen mit BRCA-Mutation Familie Screening [61], wobei alle zwei Jahre klinische Untersuchung und die jährlichen Mammographie in Kombination mit Ultraschall /MRI ab dem Alter von 35 Jahren ab empfohlen.
4. Biologie
4.1 E-Cadherin Herabregulation und Krankheit Einleitung
die E-Cadherin-Protein durch CDH1 codiert
die Schlüsselkomponente des epithelialen adherens junction ist und als solche ist von wesentlicher Bedeutung für die ordnungsgemäße intercellular adhesion innerhalb epithelialen Geweben [ ,,,0],63]. Verlust der E-Cadherin wurde in vielen epithelialen Tumoren dokumentiert und wird normalerweise mit Fortschreiten der Krankheit [64] verbunden. In HDGC ist jedoch E-cadherin-Mangel wahrscheinlich einen Initiator der Krankheit. Das Protein wird konsequent in der frühesten offensichtlich HDGC Krankheitsstadium nach unten reguliert [42, 47], die Minuten intramukosalen SRCCs (siehe Abschnitt 3.5). Da up Foci zu mehreren hundert eHDGC in den Magen eines Mutationsträgers existieren kann, ist es sehr unwahrscheinlich, dass ein Gen, anders als CDH1
konsequent beeinflusst. Die einheitliche Herabregulation von E-Cadherin zeigt weiter, dass CDH1
wirkt als klassische Tumorsuppressor, erfordern zwei Treffer für Krankheit Initiation. Mögliche Mechanismen hinter dieser 2 nd Hit sind Missense-Mutationen, Deletionen und epigenetische Silencing durch Promotor-Hypermethylierung [65, 66]. Von diesen erscheint die letztere die häufigste und wurde in der frühesten Krankheitsstadium (B.H. unveröffentlichte Ergebnisse) vorhanden erwiesen. Bemerkenswert ist, erscheint jeder eHDGC Fokus ein einzigartiges CDH1
Methylierungsmuster zu haben (die Sequenz von methylierter und nicht methylierter CpG-Inseln), was darauf hindeutet, dass jeder Fokus unabhängig von einem einzigen Magen-Zelle (B. H., nicht veröffentlichte Ergebnisse) entstanden ist. Von Interesse ist die Natur des 2 nd Treffer nicht als stochastische scheint; genetische Ereignisse, die unbedingt führen Inaktivierung beider CDH1
Allele abgeschlossen haben für HDGC demonstriert bisher nicht [65, 66], was darauf hindeutet, das 2 nd Treffer in einer Weise gewählt werden können, die eine gewisse Rest CDH1
Aktivität, möglicherweise Beseitigung von anoikis [67] zu verhindern. Tatsächlich scheint die Herunterregulierung von E-Cadherin unter einen bestimmten Schwellenwert ausreichend seine Funktion außer Kraft zu setzen [68, 69]. 4.2 Mechanismen hinter tumorigenesis von E-Cadherin-Mangel
Der Verlust der Haftung an der Epithelschicht angetrieben
die E folgt -cadherin Herunterregulierung ist als eine der Voraussetzungen für die Progression zur invasive Krankheit zu sein [64]. Wie E-Cadherin-Mangel kann das Tumorwachstum zu initiieren ist nicht gut verstanden. Allerdings Klebstoffverlust hat zusätzliche, weitreichende Folgen auf zellulärer Ebene. Die Befestigung in epithelialen Ebenen ermöglicht Örtlichkeit Cues für die richtige Differenzierung erforderlich, für apikal-basale Polarität benötigt wird, ein Unterscheidungsmerkmal von Epithelzellen und stellt Ankerpunkte für die mitotische Spindelapparat wesentlich zur kontrollierten Zellteilung [69-73]. In Drosophila
, reduzierte Mengen an E-Cadherin und dem damit einhergehenden Verlust der Polarität gezeigt, um die Orientierung der mitotischen Spindel sind zu beeinflussen und damit die Teilungsebene und die Anordnung der Tochterzelle relativ zu der epithelialen Blatt [69] . In ähnlicher Weise führen defizienten Adhärenzverbindungen in Randomisierung der Spindelausrichtung und mis orientierte Zellteilung in der sich entwickelnden Maus-Embryo [74]. Zellpolarität diktiert weiter die Verteilung der Zellschicksal Determinanten (das heißt Induktoren eines spezifischen Differenzierungs Weg) in Richtung einer Zellpol [74, 75]. Die Orientierung der mitotischen Spindel kann dann bestimmen, ob die Zelle Schicksal Faktoren ungleich zwischen den Tochterzellen (dh asymmetrische Teilung, wobei die Achse der Teilung des Zellschicksals Gradient seziert) verteilt werden, oder ob Teilung entstehen zwei gleiche Tochterzellen ( dh symmetrische Teilung, wobei die Teil Achse parallel zur Zellschicksal Gradienten wäre). Zellschicksal Bestimmung ist besonders wichtig im Zusammenhang mit der Stammzell biology. Stammzellen können ganze Organe regenerieren aufgrund ihrer einzigartigen Fähigkeit, zwei Tochter Stammzellen produzieren (durch symmetrische Teilung) oder eine Tochter zu produzieren Stammzellen und einer festgelegten Vorläuferzelle (durch asymmetrische Teilung), die zu differenzierten, organspezifische Nachkommen geben . Ein gestörtes Gleichgewicht zwischen symmetrischen und asymmetrischen Teilung kann gefährlich sein und ist jetzt im Herzen von vielen bösartigen Tumoren zu liegen dachte [76]. eine Subpopulation von sogenannten Krebsstammzellen zu beherbergen gezeigt, dass die einzigen Zellen in der Lage zu initiieren und pflegen erfolgreiche Tumorwachstum Mehrere epithelialen Tumoren wurden. Ähnlich wie bei normalen Stammzellen können undifferenzierte Krebsstammzellen Differenzierung von Krebszellen (asymmetrische Teilung) zu erzeugen oder einen eigenen Pool (symmetrische Teilung) für eine unbegrenzte Zeit zu erhöhen [76]. Der Anteil solcher Krebsstammzellen innerhalb eines Tumors wird angenommen, dass seine Aggressivität [77-80] zu bestimmen. Da die E-Cadherin ist wichtig für Zell-Zell-Adhäsion, die Einrichtung von Polarität und die richtige mitotischen Spindel-Orientierung, wäre eine verlockende Hypothese, dass CDH1
Herabregulation eine direkte Auswirkung auf die Steuerung von Stammzellen Divisionen hat, einen grundlegenden Mechanismus Bereitstellung ausreichend, um die Entwicklung eines Tumors zu treiben. 4.3 die Bildung von Foci eHDGC
Einklang mit der Hypothese eines Stammzelldefekt, den frühen HDGC Foci ein scheinbares Ursprung an der oberen Isthmus, die einen Teil der proliferative Zone
(der Halsbereich) der Magendrüse und die angenommene Position der Magen Stammzellen [47].

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