Petit guide héréditaire diffus cancer

gastrique Petit guide de cancer gastrique héréditaire diffus
Résumé de Héréditaire diffuse cancer gastrique (HDGC) est le seul syndrome de prédisposition connue dominée par le carcinome de l'estomac et d'une cause génétique reconnue. Les mutations germinales dans le gène E-cadhérine (CDH1
) co-ségrégation avec la maladie dans environ la moitié des familles atteints de cancer gastrique diffus multiple. Dans ces familles, l'identification de la mutation du CDH1 permet des mesures cliniques à prendre. Fait important, l'intervention clinique est susceptible d'être thérapeutique et associée à une morbidité tolérable. Cet avis vise donc à fournir un aperçu actuel de la gestion clinique et la biologie sous-jacente de HDGC.
Mots-clés
cancer gastrique germinale mutation prise en charge clinique développement précoce
CDH1 héréditaire diffuse Présentation
Parmi les formes familiales du cancer de l'estomac, le cancer gastrique héréditaire diffuse (HDGC) est le syndrome de prédisposition au cancer seulement connu où une cause génétique sous-jacente a été définie. Sur la base de liens et analyse mutationnelle, des mutations germinales affectant le gène codant pour la molécule d'adhésion cellule-cellule E-cadhérine (CDH1
) ont été présentés en 1998 à être responsables de la forte incidence du cancer gastrique diffus multi-générationnelle (DGC) dans une grande famille en Nouvelle-Zélande Maori [1]. Par la suite, les mutations germinales de CDH1 ont été trouvés dans plus de 90 familles de la diversité ethnique, mais partageant une histoire de DGC (tableau 1) .Table 1 Identifié les mutations germinales de CDH1

Cancer TypeA
Autres cas de cancers gastriques

Autres cas avec DGC
âge au moment du diagnostic
cancer du sein non confirmées
Confirmé LBC
non-gastrique cancersb
CDH1
mutation
Positionc
dactylographié
référence
1 iPhone 3G > C
ex1
non
[2 ] 2
41delT
ex1
del
[3] 3
DGC
4 2
30s, 40s, 59, 60, 67, 70
1 1
3 Co
45insT
ex1
ins
[4] 4
DGC 3
54 , 55, 68 1
Co, Pr, Bl, Pn
49-2A > C
in2
ss
[5]
5
DGC
5
30, 34, 40, 53, 58, 69
Lu, Co
49-2A > G
in1
ss
[6]
6
DGC
1 1
28
Lu, Cx
53delC
ex2
del
[7]
7
DGC
2
27, 50
59G > A
ex2
non
[6] 8
DGC 4
4
37, 38, 39 , 40, 45, 46, 66 3
Leu
70G > T
ex2
non
[8]
9
DGC
6
1
46, 46, 62, 69, 72, 72
185g >Ut; T
ex3
mis
[9]
10
DGC
2 1
66, 69, 70
2 Pr
187C > T
ex3
non
[10]
11
DGC
1 1
28
190C > T
ex3
non
[8, 11]
12
DGC 1
34
2
283C > T
ex3
non
[11]
13
DGC 1
64
353C > G
ex3
mis
[5]
14
DGC 3
15, 37, 58 1
1
372delC
ex3
del
[12]
15
377delC
ex3
del
[2]
16
DGC
6
40, 42, 45, 50, 55, 56 2
382delC
ex3
del
[13]
17
515C > G
EX4
mis
[2]
18
DGC
5
531 + 2T > A
in4
ss
[14]
19
532-18C > T
in4
ss
[2]
20
DGC
3 3
31, 46, 55
586G > T
ex5
non
[8 ]
21
DGC 3
36, 48, 50 1
687 + 1G > A
in5
ss
[13]
22
DGC
1 1
29
Co
715G > A
ex6
mis
[5]
23
DGC
6
30, 33, 39, 41, 49, 63
731A > G
ex6
mis
[15]
24
DGC
1
20
3 Co
753insG
EX6
ins
e
25
HPC 1
808T > ex6
mis
G
[16]
26
DGC
7 3
23, 29, 29, 42, 70, 70 1
832G > A
ex6
ss
[4]
27
DGC
2 1
32, 33
0
892G > A
EX7
mis
[13]
28
HGC 3
22, 44, 45, 51, 73 2
Ly, Pr
1003C>T
ex7
non
[17]
29
DGC
28
9
14–74
1
bilateral
Co
1008G>T
ex7
ss
[1]
30
DGC
1
1
30s, 35
non-gastrique 1018A > G
EX8
mis
[4]
31
1062delG
EX8
del
[2]
32
DGC
2 1
50, 58
0
1064insT
EX8
ins
[13]
33
DGC
1 1
27, 64
Co
1107delC
EX8
non
[5]
34
DGC
2
Co, le 1118C >DuBr;? T
EX8
mis
[18]
35
DGC
3 2
30, 32,
0
1134del8ins5
EX8
del + ins
[13]
36
DGC 2
18, 37
beaucoup
1137G > A
EX8
ss
[2, 5, 14]
37
DGC
3 3
25, 41, 44
1137 + 1G > A ss
in8
[8]
38
DGC
4 3
17, 32, 46, 47 4
1212delC
EX9
del
[13]
39
DGC
1 1
51
Co (SRC)
1226T > C
EX9
mis
[13]
40
DGC
5 2
63
1243A > C
EX9
mis
[19]
41
1285C > T
EX9
mis
[2]
42
DGC
1 1
61, 78
1
1391-1392delTC
ex10
del
[5]
43
DGC
1 1
40
0
1476delAG
ex10
del
[13]
44
DGC, LBC
ND | ex10
non
[20]
45
DGC
1
49
1460T > C
ex10
mis
[15]
46
DGC
2 1
30s, 40s
1472_1473insA
ex10
ins
[4]
47
DGC
60
Co
1488-1494del CGAGGAC
ex10
del
[8]
48
1507C > T
ex10
non
[2]
49
DGC
2 1
56
1565 + 1G > IN10
ss T
[7]
50
DGC
2 2
48, 59 1
1588insC
EX11
ins
[8]
51
DGC 3
58, 71, 82
Co
1610delC
EX11
del
[21]
52
DGC 1
49, 58, 73
1
bilateral
Lu
1619insG
ex11
ins
[22]
53
DGC
3
1
38–52
1
1682insA
EX11
ins
[2]
54
DGC
1 1
19 1
Pr
1710delT
EX11
del
[7]
55
DGC
6
30, 32, 40, 43, 56, 57
1711insG
EX11
ins
[10]
56
DGC
2 2
44, 44
5 1
1711 + 5G > A
IN11
ss
[13]
57
HPC 2
46, 53, 61, 68, 75, 76, 79, 70, 81, 85 1
3 Pr , Co, Ut
1774G > A
EX12
mis
17
58
DGC
2 1
35, 42
0
1779insC
EX12
ins
[13]
59
DGC 4
27, 28, 39, 43
1792C > T de EX12
non
[10]
60
1795A > T
EX12
mis
[2]
61
1849G > A
EX12
mis
[23, 24]
62
1876T > A
EX12
mis
[2]
63
DGC
1901C > T
EX12
mis
[2, 5, 24]
64
DGC
10 1
21-59
1913G > A
EX12
non
[2]
65
DGC
1 1
47
0
2061delTG
EX13
del
[13]
66
DGC
2095C > T
EX13
non
[1]
67
2161C >la LBC; G
EX13
ss
[2]
68
DGC
3 1
38-44
2164 + 5G > A
in13
ss
[2]
69
Colon 2
2
36, 70
4 2
2195G > A
EX14
mis
[13]
70
DGC
3 2
36-49
2245C > T
EX14
mis
[2]
71
2276delG
EX14
del
[2]
72
DGC
3 1
44, 44, 52
2295 + 5G > A
IN14
ss
[7]
73
DGC 8
42, 45, 49, 57, 75, 79, 79,? 1
2310delC
ex15
del
[13]
74
HPC 1
64, 74, 74
2 Pr
2329G > A
ex15
mis
[17]
75
DGC
2 2
51-63 1
2343A > T
ex15
mis
[2 ]
76
DGC
6 1
16, 34, 35
2381insC
ex15
ins
[1]
77
GC 2
52
2396C > G
ex15
mis
[12]
78
DGC
17 2
25- 80
13 3
2398delC
ex15
del
[2]
79
DGC
6
53, 56
2494G > A
EX16
mis
[25]
80
DGC
3 1
37, 43, 45, 60, 71 2
Lu, 2440-1C >
Ly; in15
ss T
e
81
DGC
1 1
2440-6C >
Lu; in15
ss G
[5]
aDGC - cancer gastrique diffus, LBC - le cancer du sein lobulaire, HPC - cancer de la prostate héréditaire
BBL - vessie, Co - côlon, Cx - col, DuBr - canalaire du sein, Leu - leucémie, Lu - poumon, Ly - lymphome, Pn - pancréas, Pr - prostate, Ut - utérus
cex - exon, en - intron
ddel - suppression, ins - insertion, mis - faux-sens, non - non-sens, ss - site d'épissage
eH.M. résultat non publié
1. CDH1 de les mutations
À ce jour, 81 mutations germinales différents ont été identifiés dans toute la région codante de l'ensemble CDH1 y compris introniques séquences de site d'épissage (tableau 1; refs [1-25]) . Pas de grands points chauds sont apparents, bien que le 1137G > A et 1901C > mutations T ont été détectés dans six et cinq familles différentes, respectivement (tableau 1). La première mutation fondatrice entourée par le haplotype d'un CDH1 ancestral a été récemment rapporté dans quatre familles de Terre-Neuve [2]. Jusqu'à présent, aucune corrélation génotype-phénotype sont évidents; Cependant, les données disponibles soutiennent la possibilité que différentes mutations peuvent avoir un impact spectre et pénétrance [2, 14, 24, 26] maladie.
Contrairement à d'autres syndromes de prédisposition au cancer tels que la polypose adénomateuse familiale, seulement environ 50% de CDH1
mutations germinales sont complètement inactiver (frameshift ou non-sens, le tableau 1). Site d'épissage et des mutations faux-sens qui contribuent le 20 et 30%, respectivement, le spectre mutationnel, ce qui suggère que l'activité E-cadhérine réduit plutôt que perdu peut être suffisante pour le déclenchement de la maladie. Étant donné que les conséquences fonctionnelles des substitutions d'acides aminés ne sont pas simples, l'agrégation et l'invasion des tests sont utilisés pour évaluer l'impact des mutations faux-sens sur la fonction E-cadhérine in vitro
[24].
Mutations germinales
CDH1 sont sont estimés rares et pour tenir compte de ~ 1% de tous les cas de cancer gastrique [27]. Cependant, cela semble être le cas que pour les populations ayant une incidence de cancer gastrique faible. Les mutations germinales de CDH1 sont détectés à une fréquence encore plus faible dans les pays à forte incidence tels que le Japon, la Corée, l'Italie et le Portugal, peut-être parce que les familles HDGC sont masquées par des grappes de chance de cas sporadiques [9]. Alternativement, la présence d'autres facteurs de susceptibilité tels que les polymorphismes fonctionnels CDH1
dans les zones à haut risque [28] peut réduire la viabilité des embryons porteurs de mutations germinales de CDH1.
2. pénétrance et clinique phénotype
la classification Lauren distingue deux principales formes histologiques de cancer de l'estomac, l'intestin et le type diffus (DGC) [29]. des mutations germinales de CDH1 sont spécifiquement associés à de type diffus adénocarcinome gastrique, mais pas avec d'autres types de cancer de l'estomac en l'absence d'une composante diffuse [12]. DGC est hérité de manière autosomique dominante parmi les familles HDGC. chiffres pénétrance initiales provenaient de 11 familles et estimer une durée de vie cumulée risque DGC de 67 et 83% pour les transporteurs masculins et féminins mutation, respectivement [26]. Une estimation plus récente basée sur les familles de Terre-Neuve partageant une CDH1 fondateur
mutation met ces chiffres à 40% pour les hommes et 63% pour les femmes [2]. Il est donc probable que le type /l'emplacement de la mutation de l'CDH1 ne impact sur la pénétrance réelle. Par exemple, certaines mutations faux-sens semblent être associés à un risque beaucoup plus faible DGC [5]. De même, l'âge moyen au moment du diagnostic peut varier selon le génotype, étant de 33 ans dans la plus grande HDGC connue parenté (avec 28 membres touchés), 40 ans dans les estimations de pénétrance initiales de Pharoah, et plus de 50 ans dans les familles avec des mutations faux-sens spécifiques [5 ]. Les cas de cancer gastrique ont été décrits aussi jeunes que 14 ans et à 82 ans en HDGC (tableau 1). Varier origines génétiques /épigénétiques et expositions environnementales sont susceptibles d'être des paramètres supplémentaires importants modulant les conséquences des mutations CDH1
héritées.
Le seul autre cancer qui est connu pour se produire à une fréquence élevée dans les familles HDGC est le cancer du sein lobulaire ( LBC). Les estimations pour la pénétrance LBC chez les porteurs de mutations femelles vont de 39 [26] à 54% [2], mais ces chiffres sont dérivés de petits nombres de cas et doivent être interprétées avec prudence. Cependant, la sensibilité à la fois vers DGC et LBC est logique, car les formes sporadiques de deux cancers sont caractérisés par une carence E-cadhérine et un modèle de croissance dé-cohésion [30, 31]. Il semble probable que les cancers d'autres sites feront partie du HDGC phénotype clinique. des mutations de la lignée germinale de CDH1 ont été détectées chez des patients présentant des tumeurs HDGC famille du côlon et du rectum, du poumon, des glandes salivaires et [5]. Un autre exemple peut être un cancer de la prostate (tableau 1). À l'appui de cela, il a été démontré les polymorphismes de CDH1 fonctionnelle pour augmenter la susceptibilité à cette affection maligne [32]. Cependant, les numéros présents sur les cancers autres que LBC sont trop petits pour permettre une association significative avec HDGC.
3. Gestion clinique
Gestion clinique des familles HDGC repose sur l'identification présymptomatique des porteurs de la mutation, suivie d'une gastrectomie prophylactique au l'âge approprié, ou par la surveillance gastroscopique et gastrectomie thérapeutique lorsque le cancer a été détecté. Les lignes directrices cliniques ont été publiées [13, 27, 33, 34] et sont recommandés pour un aperçu plus complet de la gestion des patients.
3.1 critères cliniques, l'identification de la mutation et de dépistage présymptomatique
La première étape est l'identification d'un délétère mutation germinale de CDH1 dans une famille HDGC suspectée. Les critères cliniques ont été développés qui sélectionnent pour les familles susceptibles d'abriter la mutation d'un CDH1. Les critères d'origine, tel que proposé par le cancer gastrique Linkage Consortium International (IGCLC) [33] sont en cours actuellement utilisé dans une version plus détendue qui nécessite deux cas de cancer gastrique chez les parents 1 er /2 e degré avec au moins une tumeur documentée de l'histologie diffuse et diagnostiquée avant l'âge de 50 ans [13, 27, 34]. Les mutations germinales de CDH1 sont identifiés dans environ 50% des familles répondant aux critères ci-dessus. Brooks-Wilson et al. [13] ont proposé un ensemble plus étendu de critères pour inclure les familles qui ont une petite chance de porter des mutations. Même si l'application de ces critères, les familles inhabituelles avec une mutation germinale peuvent manquer [5]. De plus, les chances de trouver une mutation dans un cas isolé à début précoce DGC est encore de 10% [34]. Par conséquent, complète CDH1 de la projection de mutation exige l'inclusion des familles limites et les cas dans la recherche.
Tests de diagnostic pour la présence d'une mutation connue est habituellement offert aux membres de la famille à partir de 16 ans (la limite d'âge inférieure pour donner au courant consentement [27, 35]). À cet âge, le risque de développer des symptômes DGC est < 1% [26]. Cependant, les essais devraient également être offerte aux jeunes membres de la famille HDGC, s'il y a un avantage évident pour l'enfant et la famille. Ces familles devraient être examinées au cas par cas, compte tenu de la maturité de l'enfant, l'anxiété au sein de la famille, de la gravité de l'histoire de la famille, et le potentiel de la famille pour régler les risques futurs associés à un résultat de test positif.
3.2 gastroscopique surveillance
gastrectomie prophylactiques est la seule option pour empêcher le développement et /ou la propagation de HDGC. Cependant, chaque porteur de la mutation est prêt à subir une intervention chirurgicale prophylactique. Ceci est particulièrement pertinent chez les patients jeunes /adolescents et est influencée par le souci de l'impact à long terme sur la santé physique et psychologique, un problème pas bien compris. surveillance gastroscopique est essentielle si gastrectomie prophylactique est diminué; cependant, elle doit être effectuée par un gastroentérologue ayant une expérience dans HDGC endoscopie (groupe néo-zélandais HDGC, comm. pers.).
surveillance gastroscopique pose un problème particulier pour DGC en raison de sa tendance à progresser sous une muqueuse gastrique apparaissant normale ( voir la section 3.5). Même les stades avancés qui impliquent l'invasion du tissu extragastric peuvent ne pas provoquer une distorsion visible de l'épithélium de surface normale [36]. Néanmoins, les étapes de HDGC premières qui sont encore limités à la muqueuse gastrique peuvent être considérées comme des lésions pâles ou parfois blanches par l'œil expérimenté. La pâleur de la lésion peut être améliorée par l'utilisation du Congo rouge et bleu de méthylène pendant l'endoscopie. Bien que cette approche a été couronnée de succès dans la détection précoce HDGC, le rôle présumé du rouge Congo comme cancérogène limite son utilisation de routine [36]. D'autres techniques de surveillance potentielles comprennent la microscopie confocale et la tomographie par émission de positons, mais ces derniers restent expérimentaux [37].
En résumé, la surveillance gastroscopique avec endoscopie en lumière blanche standard peut détecter des lésions suspectes lorsqu'elle est effectuée par un gastroentérologue expérimenté. Cependant, la surveillance est pas sans risque; donc gastrectomie prophylactique est la stratégie recommandée. La décision de savoir si un patient doit subir une surveillance ou non doit être prise conjointement avec le conseil génétique, en donnant des conseils clairs sur les risques non quantifiables que le cancer peut être manqué à l'endoscopie. Si l'opt patient pour la surveillance, le conseil doit également inclure des instructions pour réduire au minimum l'exposition aux gastriques facteurs de risque de cancer communes telles que salées, salaisons, conserves ou de fumer, de consommer plus de fruits et légumes, et d'améliorer la condition physique générale [38]. De même, les porteurs de mutations ont besoin de traitement contre H. pylori
en cas d'infection.
3.3 gastrectomie prophylactiques
gastrectomie totale a un risque de mortalité périopératoire qui nécessite un examen attentif. Compte tenu du jeune âge des patients HDGC, les procédures chirurgicales modernes et l'amélioration des soins post-opératoires, le risque opératoire a été estimé à environ 1% [27]. Sur la base des estimations de pénétrance calculées par Pharoah et al. [26], ce risque est compensé par le risque de développer des symptômes DGC à l'âge de 20 ans dans un support de mutation. Par conséquent, le risque de cancer l'emporte sur le risque de mortalité chirurgie associée lorsque retarder gastrectomie prophylactique après l'âge de 20 ans. En vertu de l'âge de 20 ans, d'autre part, le risque de mortalité due à une gastrectomie prophylactique est plus grand que le risque de développer la maladie. En outre, les résultats totaux de gastrectomie en vie vitamine B 12 déficit et malabsorption des vitamines A, D, E, K, acide folique, le calcium et le fer. Des niveaux élevés de l'ostéoporose, l'ostéomalacie et la malnutrition résultant en une perte de poids sont fréquents post-gastrectomie chez les patients atteints de cancer gastrique généralement âgés de 60-70 ans [39]. Les données sur les patients jeunes et les adolescents ne sont pas disponibles, mais gastrectomies sont susceptibles d'avoir un impact significatif sur la croissance et le développement à l'adolescence. Par conséquent, en Nouvelle-Zélande gastrectomie prophylactique est généralement pas offert aux porteurs de la mutation de CDH1 de moins de 18 ans et non pas encouragée dans les moins de 20 ans. Le plus 3.4 Procédure chirurgicale
A
gastrectomie totale méticuleuse est obligatoire pour que tous muqueuse gastrique est retiré, ce qui nécessite un soin particulier à la jonction gastro-oesophagienne. La procédure de gastrectomie standard pour les patients asymptomatiques et les patients atteints de HDGC précoce détectée par la surveillance est D2 dissection avec la préservation de la rate et du pancréas, suivi de Roux-en-Y reconstruction esophagojejunostomy sans réservoir de poche jejunale. Des moyens de reconstruction de Roux-en-Y nourriture contourne le duodénum et une longueur variable du jéjunum proximal. L'indisponibilité des régions intestinales, un temps de transit intestinal réduite et l'absence d'un estomac contribuent aux carences nutritionnelles potentielles chez ces patients (voir section 3.3). Une description plus détaillée des questions chirurgicales est donné dans les références. [40] et [27].
3.5 constatations histopathologiques dans HDGC gastrectomies
Malgré l'absence de symptômes, l'examen microscopique des estomacs prophylactiquement retirés des porteurs de la mutation de CDH1 a révélé la présence de multiples foyers de chevalière Le carcinome cellulaire (SRCC) au-dessous d'une surface épithéliale intacte [41-46]. SRCC et le carcinome peu différencié (PDC) sont les deux principaux sous-types de DGC et sont à la fois partie de la maladie phénotype HDGC. Un nombre variable (quelques à plusieurs centaines) de foyers de SRCC ont été trouvés dans presque tous les HDGC estomac quel que soit l'âge du patient. Ces foyers sont toujours confinés à la muqueuse gastrique superficielle sans envahissement ganglionnaire (T1a de stade TNM), sont généralement de petite taille (≤ 1 mm de diamètre) et se composent principalement de cellules chevalière (SRCS) avec quelques plus petits et moins différenciées cellules la partie profonde. Foci qui sont plus grandes (≥ 3 mm) peut contenir une proportion importante de cellules de carcinome mal différenciées profondes aux SRCs [47]. Ce sont ces grandes lésions qui peuvent être détectés comme des zones claires sur l'endoscopie [36]. Parce que ces foyers de SRCC intramuqueux semblent être une constatation universelle chez les porteurs de mutation, ils sont appelés aussi tôt HDGC (eHDGC).
Contrairement à la phase de HDGC précoce, l'histologie prédominant dans HDGC avancé (≥ T3 stade, la participation des séreuse et au-delà) est celle d'un carcinome peu différencié [27, 47]. Il apparaît ainsi que SRCs sont typiques de HDGC de stade précoce. À l'appui de cela, le T2 HDGC cancer seul stade (avec envahissement de la musculeuse) qui a été examiné en détail montre le spectre morphologique de HDGC, avec SRCs dans la muqueuse superficielle et les cellules cancéreuses mal différenciées plus profondément et envahissant dans le muscle couches sous-jacentes [27, 47]. Ces caractéristiques morphologiques indiquent que, dans HDGC, la progression au-delà de la muqueuse gastrique est en corrélation avec l'acquisition d'un phénotype cellulaire de cancer mal différencié. Notamment, SRC histologie est également significativement plus fréquentes au début sporadique DGC par rapport à des stades avancés [48-56]. La figure 1 résume les modifications histopathologiques début de HDGC. Figure 1 stades précoces de la tumeur dans HDGC: A - muqueuse du corps gastrique normale; B - la première étape apparente de la maladie dans HDGC est multiple, foyers minute de SRCC confinée à la muqueuse gastrique (stade T1a). SRCs sont le type cellulaire prédominant dans ces tumeurs, sont généralement situés dans la muqueuse superficielle sous un épithélium de surface intacte et sont mitotique inactive. les cellules cancéreuses moins différenciées et prolifèrent se trouvent dans un petit nombre de profondeur pour les SRCs et sont physiquement à proximité de la région du col de l'estomac; C - plus grand foyers peuvent acquérir une plus grande quantité de cellules cancéreuses différenciées mal. Ces cellules ont souvent un aspect fibroblastoïde compatible avec une induction d'une transition épithéliale-mésenchymateuse; D - invasion à travers la muscularis mucosae et musculeuse implique mal et les cellules cancéreuses de-différenciées. taux de prolifération Alors que l'activité proliférative des cancers de stade T1a est très faible, les cancers plus avancés (≥ T1b) ont une nette augmentation.
3.6 données de survie à long terme post-opératoires pronostic
chez les patients HDGC post-gastrectomie ne sont pas encore disponibles, mais peut être estimée sur la base des données de survie dans sporadiques série de cas DGC. Comme décrit dans la section précédente, les patients HDGC qui ont subi le dépistage ou élus d'avoir une gastrectomie prophylactique aura eHDGC. Une croyance clinique fréquente est que de type diffus carcinome a un résultat pire que le cancer de l'estomac de type intestinal. Une telle perception peut résulter du diagnostic souvent tardif de DGC, en raison de la plus jeune âge d'apparition chez les patients GCR et en raison des difficultés à détecter stade précoce DGC. Toutefois, la comparaison étape par étape de l'intestin et de cancer gastrique diffus suggère leur résultat est similaire [57, 58]. Une autre croyance largement répandue est que SRCC a particulièrement mauvais pronostic. Encore une fois, ce ne sont pas pris en charge par les données de survie de la série DGC sporadique. En effet, la majorité des études ont trouvé un résultat significativement meilleur pour SRCC tôt par rapport à d'autres histotypes à un stade précoce [48-56]. Cela n'a rien de surprenant lorsque l'on considère les données moléculaires sur SRCs (voir rubrique 4.3). En général, la survie à 5 ans des patients atteints de SRCC de stade précoce est > 90% [53]. Étant donné que ces données comprennent également les patients avec envahissement ganglionnaire, le pronostic post-opératoire pour eHDGC (en l'absence de métastases ganglionnaires) est susceptible d'être excellent. Cependant, il est important de garder à l'esprit que le risque des porteurs de la mutation de CDH1 développement cancers non-gastriques plus tard dans leur vie ne sont pas connus.
3.7 Le cancer du sein dépistage
surveillance devrait être proposée aux femmes CDH1
porteuses de mutations pour le cancer du sein lobulaire (LBC), les seuls autres cancers non-gastrique où les estimations de pénétrance de HDGC associées sont disponibles (voir la section 2). Les deux principales formes de cancer du sein canalaires et lobulaires, le type lobulaire est plus difficile à détecter du fait de son mode de croissance diffuse et l'absence relative de microcalcification [59]. L'échographie et l'imagerie par résonance particulièrement magnétique (IRM) ont été montré pour être meilleure que la mammographie pour détecter invasive LBC [60-62]. Les protocoles de surveillance pour femmes CDH1 de transporteurs de mutation sont basées sur l'expérience avec le dépistage famille BRCA mutation [61], où l'examen clinique bi-annuel et une mammographie annuelle combinée à ultrasons /IRM dès l'âge de 35 ans et suivantes est recommandée.
4. Biologie
4.1 E-cadhérine downregulation et de la maladie d'initiation
la protéine E-cadhérine codée par CDH1
est l'élément clé de l'adherens épithéliale jonction et en tant que telle est essentiel pour une bonne adhésion intercellulaire dans les tissus épithéliaux [ ,,,0],63]. Perte de la E-cadhérine a été documentée dans de nombreux cancers épithéliaux et est généralement associée à la progression de la maladie [64]. Dans HDGC, cependant, la carence E-cadhérine est très probable un initiateur de la maladie. La protéine est toujours downregulated dans le stade le plus précoce de la maladie apparente de HDGC [42, 47], les SRCCS minute intramuqueux (voir section 3.5). Étant donné que jusqu'à plusieurs centaines de foyers eHDGC peut exister dans l'estomac d'un porteur de la mutation, il est très improbable qu'un gène autre que CDH1
est toujours affectée. La régulation négative uniforme de la E-cadhérine indique en outre que les CDH1 de agit comme un suppresseur de tumeur classique, nécessitant deux résultats pour l'initiation de la maladie. Les mécanismes potentiels derrière cette 2 e succès comprennent des mutations faux-sens, suppressions et silence épigénétique par le promoteur hypermethylation [65, 66]. Parmi eux, celui-ci apparaît le plus fréquent et a été montré être présents dans le stade le plus précoce de la maladie (B.H. résultats non publiés). Notamment, chaque foyer eHDGC semble avoir le profil de méthylation d'un CDH1 uniques (la séquence de CpG-îles méthylés et non méthylés), ce qui suggère que chaque foyer a surgi indépendamment à partir d'une seule cellule gastrique (B.H., résultats non publiés). Fait intéressant, la nature de la 2 e succès ne semble pas être stochastique; les événements génétiques qui conduisent nécessairement à une inactivation complète des deux alleles du CDH1 n'a pas été démontrée à ce jour pour HDGC [65, 66], ce qui suggère la 2 e tube peut être choisi d'une manière qui permet un certain CDH1 résiduel
l'activité, peut-être pour éviter l'élimination par anoikis [67]. En effet, la régulation négative de la E-cadhérine en dessous d'un certain seuil semble suffisant pour abroger sa fonction [68, 69].
4.2 Mécanismes derrière la tumorigenèse entraînée par une carence E-cadhérine
La perte d'adhérence à la couche épithéliale qui suit E la régulation négative -cadherin est considéré comme l'une des conditions requises pour la progression vers une maladie invasive [64]. Comment déficit E-cadhérine peut initier la croissance de la tumeur est pas bien comprise. Toutefois, la perte adhésif a des conséquences profondes supplémentaires au niveau cellulaire. La pièce jointe dans des plans épithéliales permet indices de localité nécessaires à la différenciation appropriée, est nécessaire pour la polarité apicale-basale, une caractéristique distinctive des cellules épithéliales, et fournit des points d'ancrage pour l'appareil de fuseau mitotique essentiel pour la division cellulaire contrôlée [69-73]. Chez la drosophile
, on a montré des niveaux réduits de la E-cadhérine et la perte concomitante de polarité pour affecter l'orientation du fuseau mitotique et que le plan de séparation et le placement de la cellule fille par rapport à la feuille epitheliale [69] . De même, les jonctions adhérentes déficientes conduisent à la randomisation de l'alignement de la broche et la division cellulaire mis-orientés dans l'embryon de souris en développement [74]. La polarité cellulaire détermine en outre la répartition des déterminants du destin cellulaire (par exemple des inducteurs d'une voie de différenciation spécifique) vers l'un des pôles de la cellule [74, 75]. L'orientation du fuseau mitotique peut alors déterminer si les facteurs du destin cellulaire seront distribués de manière inégale entre les cellules filles (c.-à division asymétrique, où l'axe de la division dissèque le gradient du destin cellulaire), ou si la division donne naissance à deux cellules filles égales ( à-dire la division symétrique, où l'axe de la division serait parallèle à la pente du destin cellulaire). détermination Cell sort est particulièrement important dans le contexte de la biologie des cellules souches. Les cellules souches peuvent régénérer des organes complets en raison de leur capacité unique à produire deux cellules souches fille (par division symétrique) ou pour produire une fille cellule souche et une cellule progénitrice engagée (par division asymétrique) qui donnera lieu à une descendance différenciée, spécifique d'organe . Une perturbation de l'équilibre entre la division symétrique et asymétrique peut être dangereuse et est maintenant pensé pour être au cœur de nombreuses tumeurs malignes [76]. Plusieurs cancers épithéliaux ont été montrés pour abriter une sous-population de cellules dites souches cancéreuses qui sont les seules cellules capables d'initier et d'entretenir la croissance tumorale efficace. Similaires aux cellules souches normales, les cellules souches cancéreuses indifférenciées peuvent produire des cellules cancéreuses de différenciation (division asymétrique) ou d'augmenter leur propre piscine (division symétrique) pour une durée illimitée [76]. La proportion de ces cellules souches cancéreuses dans une tumeur est censé déterminer son agressivité [77-80]. Étant donné que la E-cadhérine est essentiel pour l'adhésion cellule-cellule, établissement de la polarité, et la bonne orientation de fuseau mitotique, une hypothèse tentante serait que CDH1 de la régulation négative a un effet direct sur le contrôle des divisions de cellules souches, fournissant un mécanisme de base suffisante pour entraîner le développement d'une tumeur.
4.3 la formation de eHDGC foyers
Conformément à l'hypothèse d'un défaut de cellules souches, les premiers foyers de HDGC ont une origine apparente à l'isthme supérieure, une partie de la zone proliférative (la région du cou) de la glande gastrique et la localisation présumée des cellules souches gastriques [47].

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