Краткий путеводитель по наследственного диффузного желудочного cancer

Краткий путеводитель по наследственная диффузный рак желудка
Аннотация
Наследственные диффузного рака желудка (HDGC) является единственным известным предрасположенности синдром преобладает рак желудка и с признанной генетической причины. Зародышевой линии мутации в гене Е-кадгерина (CDH1
) совместно с сегрегируют заболевания примерно в половине семей с множественными диффузного рака желудка. В этих семьях, идентификация в CDH1
мутации позволяет клинические меры, которые необходимо принять. Важно отметить, что клиническое вмешательство, вероятно, будет терапевтическим и связаны с переносимой заболеваемости. Этот обзор, таким образом, направлена ​​на обеспечение текущего обзор клинического управления и лежащей в основе биологии HDGC.
Ключевые слова
наследственный диффузный рак желудка CDH1
мутации зародышевой клиническое лечение раннего развития Введение
Среди семейных форм карциномы желудка, наследственный диффузный рак желудка (HDGC) является единственным известным синдромом предрасположенности рака, где был определен основной генетической причиной. На основе связи и мутационного анализа, зародышевые мутации, влияющие на ген, кодирующий молекулы межклеточной адгезии Е-кадгерина (CDH1
) были показаны в 1998 году, чтобы нести ответственность за высокой заболеваемости нескольких поколений диффузного рака желудка (DGC) в большой семье Новой Зеландии маори [1]. Впоследствии CDH1
зародышевые мутации были обнаружены в более чем 90 семей разной этнической принадлежности, но разделяя историю DGC (таблица 1) .table 1 Выявленные CDH1
зародышевые мутации
<й>
Рак TypeA
Другие случаи с раком желудка
<бр> Другие случаи с DGC

Возраст на момент постановки диагноза

неподтверждённую рак молочной железы

Подтверждено LBC

Non-желудочный cancersb

CDH1
мутация

Positionc

типизированных
справочнике

1
3G &° С
EX1
не
[2 ] страница 2 41delT
EX1
дель
[3] страница 3 DGC 4
2
30s, 40s, 59, 60, 67, 70-е

1 1 страница 3 Co
45insT
ex1
модули
[4] 4
DGC страница 3 из 54 , 55, 68
1
Co, Pr, Bl, П.Н.
49-2A &° С
in2
сс
[5] страница 5 DGC <бр> 5
30, 34, 40, 53, 58, 69
Lu, Co
49-2A > G
in1
сс
[6]
6 <бр> DGC
1
1
28
Lu, Cx
53delC
ех2
дель
[7]
7
DGC
2
27, 50
59g >, A
ех2
не
[6]
8
DGC 4
4
37, 38, 39 , 40, 45, 46, 66 страница 3 Leu
70G > T
ех2
не
[8]
9
DGC
6 <бр> 1
46, 46, 62, 69, 72, 72
Ut
185g &GТ; T
EX3
MIS
[9]
10
DGC <бр> 2
1
66, 69, 70-е
2 Pr
187C > T
EX3
не
[10]
11
DGC
1
1
28
190C > T
EX3
не
[8, 11]
12
DGC
1
34
2
283C > T
EX3
не
[11]
13
DGC
1
64
353C > G
EX3
MIS
[5]
14
DGC страница 3 из 15, 37, 58
1
1
372delC
EX3
дель
[12]
15
377delC
EX3
дель
[2]
16
DGC
6
40, 42, 45, 50, 55, 56 страница 2 382delC
EX3
дель
[13]
17
515C &Гт G
ех4
MIS
[2]
18
DGC страница 5 531 + 2T >, A
in4
сс
[14]
19
532-18C &GТ; T
in4
сс
[2]
20
DGC
3 страница 3 из 31, 46, 55
586G &GТ; T
ex5
не
[8 ]
21
DGC страница 3 из 36, 48, 50

1 687 + 1G >, A
IN5
сс
[13]
22
DGC
1
1
29
Co
715G >, A
EX6
MIS
[5]
23
DGC
6
30, 33, 39, 41, 49, 63
731A > G
EX6
MIS
[15]
24
DGC
1 <бр> 20
3 Co
753insG
EX6
INS
е
25
ГПЦ
1
808T > G
EX6
MIS
[16]
26
DGC
7 страница 3 из 23, 29, 29, 42, 70-е, 70-е
1
832G >, A
EX6
сс
[4]
27
DGC страница 2 1
32, 33
0
892G > A
EX7
MIS
[13]
28
ТЖК страница 3 из 22, 44, 45, 51, 73 страница 2 Ly, Pr
1003C>T
ex7
non
[17]
29
DGC
28
9
14–74
1
bilateral
Co
1008G>T
ex7
ss
[1]
30
DGC
1
1
30s, 35
без желудка
1018A > G
EX8
MIS
[4]
31
1062delG
EX8
дель
[2]
32
DGC страница 2 1
50, 58
0
1064insT
EX8
модули
[13]
33
DGC
1
1
27, 64
Co
1107delC
EX8
не
[5]
34
DGC
2
Co, DuBr
1118C >? T
EX8
MIS
[18]
35
DGC
3 страница 2 из 30, 32,
0
1134del8ins5
EX8
дель + Ins
[13]
36
DGC страница 2 из 18, 37
много
1137G >
EX8
сс
[2, 5, 14]
37
DGC
3 страница 3 из 25, 41, 44
1137 + 1G ≫
in8
сс
[8]
38
DGC 4
3
17, 32, 46, 47 4
1212delC
EX9
дель
[13]
39
DGC
1
1
51
Co (SRC)
1226T &° С
EX9

MIS [13]
40
DGC страница 5 страница 2 из 63
1243A &° С
EX9
MIS
[19]
41
1285C > T
EX9
MIS
[2]
42
DGC
1
1
61, 78
1
1391-1392delTC
EX10
дель
[5]
43
DGC
1
1
40
0
1476delAG <бр> EX10
дель
[13]
44
DGC, LBC
ND
EX10
не
[20]
45
DGC <бр> 1
49
1460T &° С
EX10
MIS
[15]
46
DGC страница 2 1
30s, 40s <бр> 1472_1473insA
EX10
модули
[4]
47
DGC
60
Co
1488-1494del CGAGGAC
EX10
дель
[8]
48
1507C > T
EX10
не
[2]
49
DGC страница 2 1
56
1565 + 1G > T
IN10
сс
[7]
50
DGC
2 страница 2 из 48, 59
1
1588insC
ex11
модули
[8]
51
DGC страница 3 из 58, 71, 82
Co
1610delC
ex11
дель
[21]
52
DGC
1
49, 58, 73
1
bilateral
Lu
1619insG
ex11
ins
[22]
53
DGC
3
1
38–52
1
1682insA
ex11
модули
[2]
54
DGC
1
1
19
1
Pr
1710delT
ex11
дель
[7]
55
DGC
6
30, 32, 40, 43, 56, 57
1711insG
ex11
модули
[10]
56
DGC
2 страница 2 из 44, 44 страница 5 из 1
1711 + 5G >, A
IN11
сс
[13]
57
ГПЦ страница 2 из 46, 53, 61, 68, 75, 76, 79, 70, 81, 85
1
3 Pr , Co, Ut
1774G >, A
ex12
MIS
17
58
DGC страница 2 1
35, 42
0 <бр> 1779insC
ex12
модули
[13]
59
DGC 4
27, 28, 39, 43
1792C > T
ex12 <бр> не
[10]
60
1795A &GТ; T
ex12
неверную
[2]
61
1849G >, A
ex12
неверную
[23, 24]
62
1876T &Гт A
ex12
неверную
[2]
Результаты 63
DGC
1901C ≫ T
ex12
MIS
[2, 5, 24]
64
DGC
10
1
21-59
1913G >, A
ex12
нон
[2]
65
DGC
1
1
47
0
2061delTG
EX13
дель
[13] <бр> 66
DGC
2095C > T
EX13
не
[1]
67
LBC
2161C > G
EX13
сс <бр> [2]
68
DGC страница 3 1
38-44
2164 + 5G &Гт A
in13
сс
[2] <бр> 69
Colon
2 страница 2 из 36, 70 4
2
2195G >, A
EX14
MIS
[13] <бр> 70
DGC
3 страница 2 36-49
2245C > T
EX14
MIS
[2]
71
2276delG <бр> EX14
дель
[2]
72
DGC страница 3 из 1
44, 44, 52
2295 + 5G >, A
in14 <бр> сс
[7]
73
DGC
8
42, 45, 49, 57, 75, 79, 79,?
1
2310delC
EX15
дель
[13]
74
ГПЦ
1
64, 74, 74
2 Pr
2329G >, A
EX15
MIS
[17]
75
DGC
2 страница 2 51-63
1
2343A &GТ; T
EX15
MIS
[2 ]
76
DGC
6
1
16, 34, 35
2381insC
EX15
модули
[1]
77
GC страница 2 из 52
2396C > G
EX15
MIS
[12]
78
DGC
17 страница 2 25- 80
13 страница 3 2398delC
EX15
дель
[2]
79
DGC
6
53, 56
2494G >
EX16
MIS
[25]
80
DGC страница 3 из 1
37, 43, 45, 60, 71 страница 2 Лу, LY
2440-1C > T
IN15
сс
е
81
DGC
1
1
Lu
2440-6C > G
IN15
сс
[5]
aDGC - диффузный рак желудка, LBC - очаговая рак молочной железы, КВД - наследственный рак простаты
BBL - мочевого пузыря, Co - толстой кишки, шейки матки - Cx, DuBr - протоковой груди, Leu - лейкоз, Лу - легких, Ly - лимфома, Pn - поджелудочная железа, Pr - простаты, Ut - матка
CEX - экзонов, в - интронов
ddel - удаление, INS - вставки, MIS - миссенс, не - нонсенс, сс - сайт сплайсинга
eH.M. неопубликованный результат
1. CDH1
мутации
На сегодняшний день 81 различных зародышевые мутации были идентифицированы в течение всего CDH1
кодирующей области, включая интронных последовательности сайта сплайсинга (таблица 1; рефов [1-25]) , Каких-либо серьезных горячих точках не очевидны, хотя 1137G &GТ; A и 1901C &GТ; Т мутации были обнаружены в шести и пяти различных семейств, соответственно (таблица 1). Первая мутация основателя окружен анцестрального CDH1
гаплотипа недавно сообщалось в четырех семей из Ньюфаундленда [2]. До сих пор нет генотип-фенотип корреляции не очевидны; Тем не менее, имеющиеся данные подтверждают возможность того, что различные мутации могут влиять спектр заболевания и пенетрантностью [2, 14, 24, 26].
В отличие от других предрасположенности рака синдромов, таких как САП, только около 50% от CDH1
зародышевые мутации полностью инактивирующих (или нонсенс рамки считывания, таблица 1). Сайту сплайсинга и миссенс-мутации способствуют оставшиеся 20 и 30%, соответственно, к мутационной спектра, предполагая, что снижение, а не теряется Е-кадгерин активность может быть достаточным для инициации заболевания. Поскольку функциональные последствия аминокислотных замен не являются однозначными, агрегация и инвазионные анализы используются для оценки влияния миссенс мутаций на функцию E-кадгерина в пробирке
[24].
CDH1
зародышевых мутаций редки и, согласно оценкам, ~ 1% всех случаев рака желудка [27]. Тем не менее, это, как представляется, имеет место только для групп населения с низким заболеваемости раком желудка. CDH1
зародышевые мутации обнаруживаются при еще более низкой частоте в странах с высоким уровнем заболеваемости, таких как Япония, Корея, Италии и Португалии, возможно, потому, что HDGC семьи маскируется случайными кластерами спорадических случаев [9]. С другой стороны, наличие других факторов, таких как восприимчивость функциональных CDH1
полиморфизмов в районах повышенного риска [28] может привести к снижению жизнеспособности эмбрионов, несущих CDH1
зародышевых мутации.
2. Пенетрантность и клинический фенотип
классификация Лорен различает два основных гистологических форм рака желудка, кишечника и диффузного типа (DGC) [29]. CDH1
зародышевые мутации специфически связаны с диффузного типа аденокарциномы желудка, но не с другими типами рака желудка в отсутствие диффузного компонента [12]. DGC наследуется по аутосомно-доминантному типу среди HDGC семей. Исходные показатели пенетрантности были получены из 11 семейств и оценить всю жизнь кумулятивный DGC риск 67 и 83% для мужчин и женщин-носителей мутации, соответственно [26]. Более поздняя оценка на основе Ньюфаундленда семей, разделяющих основатель CDH1
мутации ставит эти цифры на 40% у мужчин и 63% женщин [2]. Таким образом, существует вероятность того, что тип /расположение CDH1
мутации оказывает влияние на фактическую пенетрантностью. Например, некоторые миссенс мутации, очевидно, связаны с гораздо меньшим риском [5] DGC. Аналогичным образом, средний возраст на момент постановки диагноза может меняться в зависимости от генотипа, будучи 33 года в самом большом известном HDGC родстве (с 28 пострадавшими членами), 40 лет в первоначальной смете пенетрантности по Фараона, и более 50 лет в семьях со специфическими миссенс мутаций [5 ]. Случаи рака желудка были описаны в возрасте 14 лет и в 82 лет в HDGC (таблица 1). Варьируя генетических /эпигенетических фона и воздействия окружающей среды, вероятно, будут важные дополнительные параметры модуляции последствия унаследованных CDH1
мутаций.
Единственный другой рак, который, как известно, происходит при повышенной частоте в HDGC семьях очаговая рак молочной железы ( LBC). Оценки пенетрантности LBC в женских носителей мутации в диапазоне от 39 [26] до 54% ​​[2], но эти цифры получены из небольшого числа случаев и должны интерпретироваться с осторожностью. Тем не менее, восприимчивость по отношению как DGC и LBC имеет смысл, так как спорадические формы обоих видов рака характеризуются дефицитом Е-кадгерина и характер роста Dis-когезионного [30, 31]. Оказывается, вероятность того, что раковые заболевания на другие сайты будут частью клинического HDGC фенотипа. CDH1
зародышевые мутации были обнаружены у больных семьи HDGC с опухолями colorectum, легких и слюнные железы [5]. Другим примером может быть рак простаты (таблица 1). В подтверждение этого, функциональная CDH1
полиморфизмы было показано, повышают восприимчивость к этой злокачественной опухоли [32]. Тем не менее, нынешние цифры на раков, кроме LBC слишком малы, чтобы позволить какой-либо значительной ассоциации с HDGC.
3. Клиническое управление
клинического управления HDGC семей основывается на presymptomatic идентификации носителей мутации, с последующим профилактическим гастрэктомии при соответствующий возраст, или путем гастроскопической наблюдения и терапевтического гастрэктомии, когда рак был обнаружен. Клинические рекомендации были опубликованы [13, 27, 33, 34] и рекомендуются для более полного обзора пациента управления.
3.1 Клинические критерии, идентификация мутации и presymptomatic тестирования
Первым шагом является идентификация пагубное CDH1
зародышевой мутация в семье подозреваемого HDGC. Клинические критерии были разработаны, что выбрать для семей которые могут гавани CDH1
мутации. Первоначальные критерии, предложенные Международной Желудочный Cancer Linkage Consortium (IGCLC) [33] в настоящее время в настоящее время используется в более спокойной версии, которая требует двух желудка случаев рака в 1 й /2 й степени родства с по крайней мере, одна задокументированы опухоль диффузного гистологии и диагностируется в возрасте до 50 лет [13, 27, 34]. CDH1
зародышевые мутации выявляются примерно у 50% семей, отвечающих указанным выше критериям. Брукс-Вилсон и др. [13] предложили более расширенный набор критериев для включения семей, которые имеют меньшую вероятность проведения мутации. Даже при применении этих критериев, необычные семьи с зародышевой мутации могут быть пропущены [5]. Кроме того, вероятность найти мутации в изолированном случае с ранним началом DGC еще 10% [34]. Таким образом, всеобъемлющий CDH1
мутация скрининга требует включения пограничными семей и случаев в поиске.
Диагностическое тестирование на наличие известной мутации обычно предлагается членам семьи с 16 лет на (нижний предел возраста, чтобы дать информированное согласие [27, 35]). В этом возрасте, риск развития симптоматической DGC является &л; 1% [26]. Тем не менее, тестирование также должны быть предложены более молодых HDGC членов семьи, если существует явная польза для ребенка и семьи. Такие семьи должны рассматриваться на индивидуальной основе случая, с учетом зрелости ребенка, беспокойство в семье, тяжесть семейной истории, и потенциал для семьи, чтобы приспособиться к будущим рискам, связанным с положительным результатом теста.
3.2 гастроскопической наблюдения
Профилактическое гастрэктомии является единственным вариантом для предотвращения развития и /или распространения HDGC. Тем не менее, не каждая мутация-носитель готов пройти профилактическое хирургическое вмешательство. Это особенно актуально у молодых /пациентов подросткового возраста и находится под влиянием беспокойства по поводу долгосрочного воздействия на физическое и психологическое здоровье, вопрос не очень хорошо понял. Гастроскопической наблюдение имеет важное значение, если профилактическая резекция отклонена; Тем не менее, оно должно быть исполнено гастроэнтерологом с опытом работы в HDGC эндоскопии (группа Новая Зеландия HDGC, чел. Comm.).
гастроскопической наблюдение представляет собой особую проблему для DGC из-за его тенденции к прогрессу под в нормальное появление слизистой оболочки желудка ( смотри раздел 3.5). Даже на продвинутой стадии, которые включают вторжение в extragastric ткани может не вызывать видимых искажений нормального поверхностного эпителия [36]. Тем не менее, ранние стадии HDGC, которые до сих пор ограничены в слизистой оболочке желудка можно рассматривать как бледные или иногда белых поражений опытным глазом. Поражение бледность может быть повышена за счет использования Конго красным и метиленовым синим при эндоскопии. Хотя этот подход был успешным в выявлении ранней HDGC, предполагаемую роль Конго красным, как канцероген ограничивает его рутинное применение [36]. Другие потенциальные методы наблюдения включают конфокальной микроскопии и позитронно-эмиссионной томографии, но они остаются экспериментальные [37].
Таким образом, гастроскопической наблюдения со стандартным белого света эндоскопии может обнаружить подозрительные повреждения при исполнении опытного гастроэнтеролога. Тем не менее, наблюдение не без риска; Поэтому профилактическая резекция является рекомендуемым стратегией. Решение должно ли пациент пройти наблюдение или не должно быть сделано в сочетании с генетического консультирования, дает четкие рекомендации о неквантифицируемым риск того, что рак может быть пропущенный на эндоскопии. Следует ли выбирать пациента для наблюдения, консультации также должна включать в себя инструкции, чтобы свести к минимуму воздействие общих желудка факторов риска развития рака, таких как соленых, вылеченных, консервированных продуктов питания или курения, чтобы потреблять больше фруктов и овощей, а также для повышения общей физической подготовки [38]. Кроме того, носители мутации нуждаются в лечении против H. Pylori
в случае заражения.
3.3 Профилактическое гастрэктомию
Итого гастрэктомии имеет периоперационный риск смертности, которая вызывает необходимость тщательного рассмотрения. Учитывая молодой возраст HDGC пациентов, современных хирургических процедур и улучшения послеоперационного ухода, оперативный риск оценивается в около 1% [27]. На основе оценок пенетрантностью, вычисленных Фараон и др. [26], этот риск сочетается с риском развития симптоматической DGC в возрасте 20 лет в качестве носителя мутации. Таким образом, риск развития рака перевешивает риск смертности хирургии-ассоциированной при задержке профилактического гастрэктомию в возрасте после 20 лет. В возрасте до 20 лет, с другой стороны, риск смертности от профилактического гастрэктомии больше, чем риск развития болезни. Кроме того, итоговые результаты Гастрэктомия в течение всей жизни витамина B <югу> 12 дефицита и мальабсорбции витаминов А, D, Е, К, фолиевой кислоты, кальция и железа. Повышенные уровни остеопороза, остеомаляции и недоедания, что приводит к потере веса являются частыми после резекции желудка у больных раком желудка обычно в возрасте 60-70 лет [39]. Данные о молодых и подростков больных не доступны, но гастрэктомий, вероятно, окажет существенное влияние на рост и развитие в подростковом возрасте. Таким образом, в Новой Зеландии профилактической резекции желудка, как правило, не предлагается CDH1
носителей мутации в возрасте до 18 лет, а не поощрять тех, кто ниже 20 лет.
3.4 хирургическая процедура
Тщательное общая
гастрэктомии является обязательным чтобы обеспечить все слизистую оболочку желудка удаляется, что требует особого ухода на пищеводножелудочное соединение. Стандартная процедура гастроэктомия для обоих бессимптомных пациентов и пациентов с ранними стадиями HDGC детектируются надзора является D2 рассечение с сохранением селезенки и поджелудочной железы, а затем реконструкции эзофагоеюностомия Ру-ан-Y без тощей мешка резервуара. Реконструкция Ру-ан-Y означает пища минует двенадцатиперстной кишки и переменную длину проксимального отдела тощей кишки. Недоступность области тонкого кишечника, уменьшенное время транзита по кишечнику и отсутствие живота способствуют потенциальной нехватки питательных веществ у этих больных (см раздел 3.3). Более подробное описание хирургических вопросов, дано в работах. [40] и [27].
3.5 Гистопатологические в HDGC гастрэктомий
Несмотря на отсутствие симптомов, микроскопическое исследование желудках профилактически удалены из CDH1
носителей мутации показало наличие множественных очагов перстень клеточный рак (НИВЦ) под неповрежденной поверхностью эпителия [41-46]. НИВЦ и плохо дифференцированы карциномы (PDC) являются двумя основными подтипами DGC и являются частью фенотипа заболевания HDGC. Переменная количество (несколько до нескольких сотен) SRCC очагов были обнаружены почти во всех HDGC желудка независимо от возраста пациента. Эти фокусы всегда ограничиваются поверхностной слизистой оболочки желудка без поражения лимфоузлов (TNM стадия Т1а), обычно малы (≤ 1 мм в диаметре) и состоят преимущественно из перстень клеток (SRCS) с несколько более мелких и менее дифференцированных клеток более глубокая часть. Фокусы, которые больше (≥ 3 мм) может содержать значительную долю слабо дифференцированных клеток рака глубоких к ГНЦ [47]. Именно эти большие повреждения, которые могут быть обнаружены в виде бледно-областей при эндоскопии [36]. Поскольку эти intramucosal SRCC фокусы кажутся универсальным нахождение в носителей мутации, они упоминаются как ранний HDGC (eHDGC).
В отличие от ранней стадии HDGC, преобладающий гистологический в расширенном HDGC (стадия ≥ Т3, вовлечение серозной и за ее пределами) является то, что плохо дифференцированной карциномы [27, 47]. Таким образом, оказывается, что SRCS типичны для ранней стадии HDGC. В подтверждение этого, единственная стадия T2 HDGC рак (с вторжением в мышечная), который был подробно рассмотрен показывает морфологический спектр HDGC, с ГНЦ в поверхностной слизистой оболочки и слабо дифференцированных раковых клеток глубже и вторжение в мышцу слои под ним [27, 47]. Эти морфологические признаки позволяют предположить, что, в HDGC, прогрессирование за пределы слизистой оболочки желудка коррелирует с приобретением низкодифференцированная фенотип раковых клеток. Следует отметить, что SRC гистологии также значительно чаще в начале спорадической DGC по сравнению с продвинутой стадии [48-56]. На рисунке 1 представлены ранние гистопатологические изменения в HDGC. Рисунок 1 На ранних стадиях опухоли в HDGC: А - нормальная слизистая оболочка желудка тела; B - первая стадия заболевания очевидной в HDGC кратно, минуту фокусы НИВЦ ограничивается слизистой оболочки желудка (стадия Т1а). SRCS являются преобладающим типом клеток в этих опухолей, как правило, находятся в поверхностном слизистой оболочке под неповрежденной поверхности эпителия и являются митотически неактивными. Менее дифференцированные и пролиферирующие раковые клетки обнаружены в небольшом количестве глубоко в ГНЦ и физически близко к области шеи желудка; C - больше фокусы может приобрести повышенное количество низкодифференцированного раковых клеток. Эти клетки часто имеют fibroblastoid внешний вид в соответствии с индукцией эпителиальной-мезенхимальных перехода; D - вторжение через слизистые оболочки и мышечная мышечная включает в себя плохо и де-дифференцированные раковые клетки. В то время как пролиферативная активность стадии T1a рака является очень низким, более продвинутые виды рака (≥ T1B) имеют заметно увеличилась скорость пролиферации.
3,6 Послеоперационный прогноз в
данные долгосрочного выживания у больных HDGC после резекции желудка не являются пока отсутствуют, но могут быть оценены на основе данных по выживаемости в спорадических сериях случаев DGC. Как было описано в предыдущем разделе, пациенты HDGC, прошедшие скрининг или избранные иметь профилактический гастрэктомию будет иметь eHDGC. Часто клиническая вера, что диффузного типа рака имеет худший результат, чем рак желудка кишечного типа. Такое восприятие может быть результатом часто отсроченной диагностики DGC, из-за молодого возраста начала у больных DGC и из-за трудностей в выявлении ранней стадии DGC. Однако поэтапный сравнение кишечных и диффузного рака желудка свидетельствует об их результатах аналогична [57, 58]. Другой широко распространенное убеждение в том, что НИВЦ имеет особенно плохой прогноз. Опять же, это не подтверждается данными выживаемости от спорадических серии DGC. Действительно, большинство исследований обнаружили значительно лучший результат для ранней НИВЦ по сравнению с другими ранними histotypes стадии [48-56]. Это не удивительно, при рассмотрении вопроса о молекулярных данных о ГНЦ (смотри раздел 4.3). В целом, 5-летняя выживаемость больных с ранними стадиями НИВЦ является > 90% [53]. Учитывая, что эти данные также включают пациентов с лимфоузлов, послеоперационный прогноз для eHDGC (при отсутствии узловой метастаз), вероятно, будет отлично. Тем не менее, важно иметь в виду, что риск развития CDH1
носителей мутации развивающихся, не рак желудка позже в их жизни ничего не известно.
3.7 Рак молочной железы скрининг
Наблюдение должно быть предложено женской CDH1
носителей мутации для очаговая рака молочной железы (LBC), только другие не рак желудка, где оценки пенетрантности HDGC ассоциированных доступны (см раздел 2). Из двух основных форм рака молочной железы, протоков и очаговая, долькового тип более трудно обнаружить в силу его диффузной модели роста и относительного отсутствия микрокальцификатов [59]. Ультразвуковая и, в частности магнитно-резонансная томография (МРТ) было показано, что лучше, чем маммография при обнаружении инвазивного LBC [60-62]. протоколы наблюдения для женщин-CDH1
носителей мутации основаны на опыте с мутацией BRCA семьи скрининга [61], где рекомендуется два раза в год клиническое обследование и ежегодная маммография в сочетании с УЗИ /МРТ в возрасте от 35 лет и старше.
4. Биология
4.1 E-кадгерина понижающей и болезнь инициацию
E-кадгерина белка, кодируемого CDH1
является ключевым компонентом эпителиальной адгезионные контакты и как таковой имеет важное значение для правильной межклеточной адгезии в эпителиальных тканях [ ,,,0],63]. Потеря E-кадгерина было документально подтверждено во многих эпителиальных раковых образований и обычно ассоциируется с прогрессирование заболевания [64]. В HDGC, однако, дефицит Е-кадгерин, весьма вероятно инициатором заболевания. Белок последовательно подавляются в самой ранней стадии заболевания очевидной HDGC [42, 47], минутная intramucosal SRCCs (смотри раздел 3.5). Учитывая, что до нескольких сотен eHDGC очагов могут существовать в желудке носителя мутации, очень маловероятно, что ген, кроме CDH1
последовательно влияет. Равномерное деактивация Е-кадгерина далее указывает, что CDH1
действует как классический супрессоров опухолей, требующих два удара для начала заболевания. Потенциальные механизмы, лежащие в этом 2 й хит включают миссенс мутации, делеции и эпигенетические глушителей промоутером гиперметилированием [65, 66]. Из тех, последняя появляется наиболее часто, и было показано, присутствует на самой ранней стадии заболевания (B.H. неопубликованные результаты). Следует отметить, что каждый фокус eHDGC, как представляется, имеют уникальный CDH1
паттерн метилирования (последовательность метилированных и неметилированных CpG-островков), предполагая, что каждый фокус возник независимо друг от одной клетки желудка (B.H., неопубликованные результаты). Интересно, что природа 2 й удар не кажется стохастической; генетические события, которые неизбежно приводят к полной инактивации обоих CDH1
аллели не были продемонстрированы на HDGC до сих пор [65, 66], предполагая 2 й удар может быть выбран таким образом, что позволяет некоторое количество остаточного CDH1 <бр> активность, возможно, чтобы предотвратить устранение от anoikis [67]. Действительно, деактивация Е-кадгерина ниже определенного порога, кажется, достаточно, чтобы отменить свою функцию [68, 69].
4.2 Механизмы позади онкогенеза обусловлен дефицитом E-кадгерина
потерей адгезии к эпителиального слоя, который следует E -cadherin деактивация считается одним из требований к прогрессии инвазивное заболевание [64]. Как дефицит Е-кадгерин может инициировать рост опухоли не очень хорошо понял. Тем не менее, потеря клей имеет дополнительные, глубокие последствия на клеточном уровне. Вложение в эпителиальных плоскостях позволяет местонахождение киев необходимые для правильной дифференциации, необходим для апикально-базальной полярности, отличительной чертой эпителиальных клеток, а также обеспечивает опорные точки для устройства веретена деления необходимого для контролируемого деления клеток [69-73]. У Drosophila
, пониженные уровни Е-кадгерина и сопутствующей потерей полярности было показано, что влияет на ориентацию митотического веретена и с этим плоскости деления и размещение дочерних клеток по отношению к эпителиальной листа [69] , Точно так же, дефицитные слипчивых соединений приводит к рандомизации выравнивания шпинделя и клеточного деления несогласованной ориентируют развивающегося эмбриона мыши [74]. Cell полярность дополнительно диктует распределение клеточных судеб детерминант (т.е. индукторов определенного пути дифференцировки) по отношению к одному полюсу клетки [74, 75]. Ориентация митотического веретена может затем определить, являются ли факторы клеточной судьбы будут распределены неравномерно между дочерними клетками (т.е. асимметричное деление, где ось деления рассекает градиент клеточной судьбы), или деления порождает две равные дочерние клетки ( то есть симметричное деление, где разделительный ось была бы параллельна градиенту клеточной судьбы). Определение судьбы клеток имеет особенно важное значение в контексте биологии стволовых клеток. Стволовые клетки могут регенерировать полные органы из-за их уникальной способности производить две дочери стволовых клеток (симметричным делением) или произвести одну дочь стволовых клеток и соблюдающей клеток-предшественников (асимметричным делением), что будет приводить к дифференцированной, органоспецифической потомстве , Потревоженный баланс между симметричного и асимметричного деления может быть опасным и сейчас считается, лежат в основе многих злокачественных новообразований [76]. Несколько эпителиального рака было показано, что укрывает субпопуляции так называемых раковых стволовых клеток, которые являются единственными клетками, способны инициировать и поддерживать успешный рост опухоли. Подобно нормальных стволовых клеток, недифференцированные стволовые раковые клетки могут производить дифференцирующие раковые клетки (асимметричное деление) или увеличить свой собственный бассейн (симметричное деление) в течение неограниченного времени [76]. Удельный вес таких раковых стволовых клеток в опухоли, как полагают, чтобы определить его агрессивностью [77-80]. Учитывая, что Е-кадгерин имеет важное значение для клеточной адгезии клеток, установление полярности и правильной ориентации веретена, заманчивая гипотеза будет то, что CDH1
деактивация оказывает непосредственное влияние на контроль стволовых клеточных делений, обеспечивая основной механизм достаточно, чтобы стимулировать развитие опухоли.
4.3 формирование eHDGC фокусами
в соответствии с гипотезой дефекта стволовых клеток, ранние HDGC очаги имеют кажущуюся происхождение в верхней перешеек, часть пролиферативной зоны (область шеи) железы желудка и предполагаемое расположение желудка стволовых клеток [47].

• Потенциальные иммунологические последствия фармакологического подавления выработки кислоты желудочного с…
• В летальность после операции рака желудка в Испании и отношения с объемом больницы интервенций