Case Western Reserve -professor vinner 2 miljoner dollar för att studera kolorektal cancer

Lan Zhou, MD, Doktorsexamen, docent i patologi vid Case Western Reserve University School of Medicine, har fått fem år, 2 miljoner dollar bidrag från National Cancer Institute of the National Institutes of Health för att studera mänsklig kolorektal cancer. Hennes arbete fokuserar på effekten av obalansen i tarmmikrobiomet, immunsvaret, och genetik i utvecklingen av adenokarcinom (cancer som bildas i slemhinnan i körtlarna) genom den tandade vägen.

"Serrated pathway" är en molekylär väg postulerad för en delmängd av kolorektala cancerformer som utvecklas från vissa tandade adenom/polyper-tillväxter som har ett sågtandutseende när de ses under mikroskopet. Det skiljer sig från den konventionella adenom-carcinom (cancer) vägen, vilket innebär "platta" tillväxter. Hela 15 procent av alla kolorektalcancer startar från tandade adenompolyper med dysplasi (celler som ser ut som onormalt under mikroskopet). Serrated lesions finns också hos patienter med irritabel tarmsjukdom och kolit, bidrar ofta till utvecklingen av tjocktarmscancer i den befolkningen. Serrated cancerlesioner är inte väl beskrivna, svarar inte bra på kemoterapi jämfört med andra tumörer, och är förknippade med sämre prognoser.

"Tarmcancer kan utgå från olika adenom och ha olika mekanismer, det är därför det är absolut nödvändigt att känna igen dessa variationer och tillämpa specifik förebyggande behandling, "sade Zhou, som också är medlem i Case Comprehensive Cancer Center.

Enligt bidraget Zhou och hennes samarbetande team kommer att använda en kombination av tillvägagångssätt i musmodeller och mänsklig vävnad för att studera den cancerframkallande transformationen av kolonepitel (vävnad som leder kroppsorganen) som kännetecknas av förlust av HES1, en viktig signalmolekyl som reglerar cellhomeostas och differentiering av stamceller till specialiserade celler. Denna process, känd som Notch signalering, är avgörande för att upprätthålla balansen mellan cellproliferation, differentiering, och normal celldöd.

Zhous resultat från musmodeller stöder starkt en inflammations- och dysplasiundertryckande funktion av epitel Notch/HES1-signalering. Men fel kan leda till utveckling och/eller progression av kolorektal cancer. Utredarna syftar till att bestämma hur denna transformation sker och hur den förstärks av proinflammatorisk aktivitet i kroppen. Inflammation är en känd riskfaktor för att utveckla många sjukdomar, inklusive kolorektal cancer.

De tillvägagångssätt som de kommer att dra nytta av inkluderar användning av organoid kultur (3D -muscellaggregat som fungerar som organ); nätverksbioinformatikanalys; bedömning av mikroorganismer som bakterier genom djup gensekvensering (sekvensering av ett genomiskt område upp till tusentals gånger för att profilera det mikrobiella samhället).

Zhou rapporterade tidigare att uttrycket av HES1 går förlorat i 92 procent av tandade före cancer-lesioner (liksom att det är ett framträdande inslag i irritabla tarmsjukdomsassocierade tandade lesioner), medan dess uttryck i normal kolonvävnad och i godartade polyper förblir intakt. "Vår hypotes är att HES1-förlust stör epitel homeostas och orsakar ökad inflammation som främjar transformation av tandad adenokarcinom, "sade Zhou. Forskargruppen kommer att syfta till att beskriva hur denna process fungerar både enskilt och i interaktion med interleukin-1 beta, ett protein som initierar och sprider inflammation. Att blockera det kan förhindra eller undertrycka tumörutveckling och progression.

"I slutet av denna studie, vi kommer att få en djupare och bredare förståelse av den mekanism genom vilken epitel HES1-förlust stör epitel homeostas och orkestrerar en proinflammatorisk och pro-cancerframkallande mikromiljö, "sa Zhou." Vi hoppas att våra resultat kommer att resultera i mer effektiva och riktade förebyggande behandlingar för en delmängd av kolorektal cancer. "

Bland cancerformer som drabbar både män och kvinnor, kolorektal cancer är den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall i USA. Det är den tredje vanligaste cancern hos både män och kvinnor. Globala priser för kolorektal cancer är liknande. Kirurgi, i kombination med kemoterapi, är den konventionella behandlingen, även om resistens mot kemoterapi är vanlig i avancerade fall.

"Den höga dödsfrekvensen för avancerad kolorektal cancer beror på begränsade behandlingsalternativ, "tillade Zhou." I sökandet efter bättre terapeutiska alternativ, felaktig Notch/HES1 -signalering har dykt upp som ett potentiellt mål och en potentiell källa till hopp för en undergrupp av patienter med denna fruktansvärda sjukdom. "

• Nytt program kombinerar grundläggande vetenskap och sociala förmåner för att hantera hiv -risk bland unga kvinnor
• Ny teknik utvärderar snabbt antibiotika genom att använda bakterier i björnsalva