Case Western Reserve-professor wint een beurs van $ 2 miljoen om darmkanker te bestuderen

Lan Zhou, MD, doctoraat, universitair hoofddocent pathologie aan de Case Western Reserve University School of Medicine, vijf jaar heeft gekregen, $ 2 miljoen subsidie ​​van het National Cancer Institute van de National Institutes of Health om menselijke colorectale kanker te bestuderen. Haar werk richt zich op het effect van de onbalans van het darmmicrobioom, de immuunrespons, en genetica bij de ontwikkeling van adenocarcinoom (kanker die zich vormt in de bekleding van de klieren) via de gekartelde route.

De "gekartelde route" is een moleculaire route die wordt gepostuleerd voor een subset van colorectale kankers die zich ontwikkelen uit bepaalde gekartelde adenomen/poliepen - gezwellen die een zaagtandvormig uiterlijk hebben wanneer ze onder de microscoop worden bekeken. Het verschilt van de conventionele adenoom-carcinoom (kanker) route, waarbij sprake is van "platte" gezwellen. Maar liefst 15 procent van alle colorectale kankers begint met gekartelde adenoompoliepen met dysplasie (cellen die er onder de microscoop opvallend abnormaal uitzien). Gekartelde laesies worden ook gevonden bij patiënten met prikkelbare darmziekte en colitis, vaak bijdragend aan de ontwikkeling van darmkanker in die populatie. Gekartelde kankerlaesies zijn niet goed beschreven, niet goed reageren op chemotherapie in vergelijking met andere tumoren, en worden geassocieerd met slechtere prognoses.

"Darmkanker kan beginnen met verschillende adenomen en verschillende mechanismen hebben, daarom is het absoluut noodzakelijk om deze variaties te herkennen en een specifieke preventieve behandeling toe te passen, " zei Zhou, die ook lid is van het Case Comprehensive Cancer Center.

Onder de subsidie, Zhou en haar samenwerkende team zullen een combinatie van benaderingen in muismodellen en menselijk weefsel gebruiken om de kankerverwekkende transformatie van colonepitheel (weefsel dat lichaamsorganen bekleedt) te bestuderen, gekenmerkt door het verlies van HES1, een belangrijk signaalmolecuul dat de celhomeostase en de differentiatie van stamcellen tot gespecialiseerde cellen reguleert. Dit proces, bekend als Notch-signalering, is cruciaal voor het behoud van het evenwicht tussen celproliferatie, differentiatie, en normale celdood.

Zhou's bevindingen van muismodellen ondersteunen sterk een ontstekings- en dysplasie-onderdrukkende functie van epitheliale Notch/HES1-signalering. Maar storingen kunnen leiden tot de ontwikkeling en/of progressie van dikkedarmkanker. De onderzoekers willen bepalen hoe deze transformatie plaatsvindt en hoe deze wordt versterkt door pro-inflammatoire activiteit in het lichaam. Ontsteking is een bekende risicofactor voor het ontwikkelen van vele ziekten, inclusief colorectale kanker.

De benaderingen waarop ze zullen putten, omvatten het gebruik van organoïde cultuur (3D-muiscelaggregaten die functioneren als organen); netwerk bioinformatica analyse; beoordeling van micro-organismen zoals bacteriën door middel van diepe gen-sequencing (tot duizenden keren sequentiëren van een genoomgebied om de microbiële gemeenschap te profileren).

Zhou rapporteerde eerder dat expressie van HES1 verloren gaat in 92 procent van de gekartelde pre-kanker laesies (evenals een prominent kenmerk van prikkelbare darmziekte-geassocieerde getande laesies), terwijl de expressie ervan in normaal colonweefsel en in goedaardige poliepen intact blijft. "Onze hypothese is dat HES1-verlies de epitheliale homeostase verstoort en een verhoogde ontsteking veroorzaakt die de transformatie van gekarteld adenocarcinoom bevordert, " zei Zhou. Het onderzoeksteam zal proberen te beschrijven hoe dit proces zowel afzonderlijk als in interactie met interleukine-1 bèta werkt, een eiwit dat ontstekingen initieert en verspreidt. Het blokkeren ervan kan de ontwikkeling en progressie van tumoren voorkomen of onderdrukken.

"Aan het einde van dit onderzoek we zullen een dieper en breder begrip krijgen van het mechanisme waarmee epitheliaal HES1-verlies de epitheliale homeostase verstoort en een pro-inflammatoire en pro-carcinogene micro-omgeving orkestreert, " zei Zhou. "We hopen dat onze bevindingen zullen resulteren in effectievere en gerichte preventieve behandelingen voor een subset van colorectale kanker."

Onder kankers die zowel mannen als vrouwen treffen, colorectale kanker is de tweede belangrijkste oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfgevallen in de Verenigde Staten. Het is de derde meest voorkomende vorm van kanker bij zowel mannen als vrouwen. Wereldwijde tarieven voor colorectale kanker zijn vergelijkbaar. Chirurgie, gecombineerd met chemotherapie, is de conventionele behandeling, hoewel resistentie tegen chemotherapie gebruikelijk is in gevorderde gevallen.

"Het hoge sterftecijfer van gevorderde colorectale kanker is toe te schrijven aan beperkte behandelingsopties, " voegde Zhou toe. "In de zoektocht naar betere therapeutische opties, slecht functionerende Notch/HES1-signalering is naar voren gekomen als een potentieel doelwit en een potentiële bron van hoop voor een subgroep van patiënten met deze vreselijke ziekte."

• Nieuw programma combineert fundamentele wetenschap en sociale voordelen om het hiv-risico bij jonge vrouwen aan te pakken
• Nieuwe technologie beoordeelt antibiotica snel door bacteriën in berenspeeksel te gebruiken