Case Western Reserve-Professor erhält 2 Millionen US-Dollar Zuschuss zur Erforschung von Darmkrebs

Lan Zhou, MD, Doktortitel, außerordentlicher Professor für Pathologie an der Case Western Reserve University School of Medicine, hat eine fünfjährige, 2 Millionen US-Dollar Zuschuss vom National Cancer Institute der National Institutes of Health zur Erforschung des menschlichen Dickdarmkrebses. Ihre Arbeit konzentriert sich auf die Auswirkungen des Ungleichgewichts des Darmmikrobioms, die Immunantwort, und Genetik bei der Entwicklung von Adenokarzinomen (Krebs, der sich in der Auskleidung der Drüsen bildet) durch den gezackten Weg.

Der "gezahnte Weg" ist ein molekularer Weg, der für eine Untergruppe von kolorektalen Krebsarten postuliert wird, die sich aus bestimmten gezahnten Adenomen/Polypen entwickeln – Wucherungen, die unter dem Mikroskop ein sägezahnartiges Aussehen haben. Es unterscheidet sich vom konventionellen Adenom-Karzinom (Krebs)-Weg, was "flache" Wucherungen beinhaltet. Bis zu 15 Prozent aller kolorektalen Karzinome gehen von gezackten Adenompolypen mit Dysplasie aus (Zellen, die unter dem Mikroskop deutlich abnormal aussehen). Gezackte Läsionen finden sich auch bei Patienten mit Reizdarm und Kolitis, trägt häufig zur Entwicklung von Dickdarmkrebs in dieser Bevölkerung bei. Gezackte Krebsläsionen sind nicht gut beschrieben, sprechen im Vergleich zu anderen Tumoren nicht gut auf eine Chemotherapie an, und sind mit schlechteren Prognosen verbunden.

„Darmkrebs kann von verschiedenen Adenomen ausgehen und unterschiedliche Mechanismen haben, Deshalb ist es zwingend erforderlich, diese Variationen zu erkennen und eine gezielte präventive Behandlung durchzuführen, “ sagte Zhou, der auch Mitglied des Case Comprehensive Cancer Center ist.

Unter dem Zuschuss, Zhou und ihr zusammenarbeitendes Team werden eine Kombination von Ansätzen in Mausmodellen und menschlichem Gewebe verwenden, um die kanzerogene Transformation von Dickdarmepithel (Gewebe, das Körperorgane auskleidet) zu untersuchen, das durch den Verlust von HES1 gekennzeichnet ist. ein wichtiges Signalmolekül, das die Zellhomöostase und die Differenzierung von Stammzellen in spezialisierte Zellen reguliert. Dieser Prozess, als Notch-Signalisierung bekannt, ist entscheidend für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Zellproliferation, Unterscheidung, und normaler Zelltod.

Zhous Ergebnisse aus Mausmodellen unterstützen stark eine entzündungs- und dysplasieunterdrückende Funktion des epithelialen Notch/HES1-Signalwegs. Fehlfunktionen können jedoch zur Entstehung und/oder zum Fortschreiten von Darmkrebs führen. Die Forscher wollen herausfinden, wie diese Transformation abläuft und wie sie durch entzündungsfördernde Aktivität im Körper verstärkt wird. Entzündungen sind ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung vieler Krankheiten, einschließlich Darmkrebs.

Zu den Ansätzen, auf die sie sich stützen werden, gehören die Verwendung von organoider Kultur (3D-Mauszellaggregate, die wie Organe funktionieren); Netzwerk-Bioinformatik-Analyse; Beurteilung von Mikroorganismen wie Bakterien durch tiefe Gensequenzierung (bis zu tausendfache Sequenzierung eines Genombereichs, um ein Profil der mikrobiellen Gemeinschaft zu erstellen).

Zhou berichtete zuvor, dass die Expression von HES1 in 92 Prozent der gezackten Vorkrebsläsionen verloren geht (sowie es ein herausragendes Merkmal von gezackten Läsionen im Zusammenhang mit Reizdarmerkrankungen ist), wohingegen seine Expression in normalem Dickdarmgewebe und in gutartigen Polypen intakt bleibt. „Unsere Hypothese ist, dass der HES1-Verlust die epitheliale Homöostase stört und eine erhöhte Entzündung verursacht, die die Transformation des gezackten Adenokarzinoms fördert. “, sagte Zhou. Das Forschungsteam will beschreiben, wie dieser Prozess sowohl einzeln als auch in Interaktion mit Interleukin-1 beta abläuft. ein Protein, das Entzündungen auslöst und fortpflanzt. Eine Blockade kann die Tumorentwicklung und das Fortschreiten verhindern oder unterdrücken.

„Am Ende dieser Studie wir werden ein tieferes und breiteres Verständnis des Mechanismus erlangen, durch den der epitheliale HES1-Verlust die epitheliale Homöostase stört und eine entzündungsfördernde und prokanzerogene Mikroumgebung orchestriert, ", sagte Zhou. "Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse zu wirksameren und gezielteren präventiven Behandlungen für eine Untergruppe von Darmkrebs führen werden."

Bei Krebserkrankungen, die sowohl Männer als auch Frauen betreffen, Darmkrebs ist die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in den Vereinigten Staaten. Es ist die dritthäufigste Krebserkrankung bei Männern und Frauen. Die weltweiten Raten für Darmkrebs sind ähnlich. Operation, kombiniert mit Chemotherapie, ist die konventionelle Behandlung, obwohl in fortgeschrittenen Fällen eine Chemotherapieresistenz üblich ist.

"Die hohe Sterblichkeitsrate bei fortgeschrittenem Dickdarmkrebs ist auf begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zurückzuführen, “ fügte Zhou hinzu. „Auf der Suche nach besseren therapeutischen Optionen ein fehlerhafter Notch/HES1-Signalweg hat sich als potenzielles Ziel und als potenzielle Quelle der Hoffnung für eine Untergruppe von Patienten mit dieser schrecklichen Krankheit herausgestellt."

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