La "voie dentelée" est une voie moléculaire postulée pour un sous-ensemble de cancers colorectaux qui se développent à partir de certains adénomes/polypes dentelés - des excroissances qui ont une apparence en dents de scie lorsqu'elles sont observées au microscope. Elle est distincte de la voie conventionnelle adénome-carcinome (cancer), ce qui implique des croissances « plates ». Jusqu'à 15 % de tous les cancers colorectaux ont pour origine des polypes d'adénome en dents de scie avec dysplasie (cellules qui semblent particulièrement anormales au microscope). Des lésions dentelées sont également trouvées chez les patients atteints de maladie du côlon irritable et de colite, contribuant souvent au développement du cancer du côlon dans cette population. Les lésions cancéreuses dentelées ne sont pas bien décrites, ne répondent pas bien à la chimiothérapie par rapport à d'autres tumeurs, et sont associés à des pronostics plus défavorables.
"Le cancer du côlon peut partir de différents adénomes et avoir des mécanismes différents, c'est pourquoi il est impératif de reconnaître ces variations et d'appliquer un traitement préventif spécifique, " dit Zhou, qui est également membre du Case Comprehensive Cancer Center.
Dans le cadre de la subvention, Zhou et son équipe de collaboration utiliseront une combinaison d'approches dans des modèles murins et des tissus humains pour étudier la transformation cancérogène de l'épithélium du côlon (tissu qui tapisse les organes corporels) caractérisée par la perte de HES1, une molécule de signalisation importante qui régule l'homéostasie cellulaire et la différenciation des cellules souches en cellules spécialisées. Ce processus, connu sous le nom de signalisation Notch, est crucial pour maintenir l'équilibre entre la prolifération cellulaire, différenciation, et la mort cellulaire normale.
Les découvertes de Zhou à partir de modèles murins soutiennent fortement une fonction de suppression de l'inflammation et de la dysplasie de la signalisation épithéliale Notch/HES1. Mais des dysfonctionnements peuvent conduire au développement et/ou à la progression d'un cancer colorectal. Les chercheurs visent à déterminer comment cette transformation se produit et comment elle est renforcée par l'activité pro-inflammatoire dans le corps. L'inflammation est un facteur de risque connu pour développer de nombreuses maladies, y compris le cancer colorectal.
Les approches sur lesquelles ils s'appuieront incluent l'utilisation de la culture organoïde (agrégats de cellules de souris 3D qui fonctionnent comme des organes); analyse bioinformatique de réseau; évaluation de micro-organismes tels que les bactéries par séquençage profond de gènes (séquençage d'une zone génomique jusqu'à des milliers de fois pour profiler la communauté microbienne).
Zhou a précédemment signalé que l'expression de HES1 est perdue dans 92 pour cent des lésions précancéreuses dentelées (en plus d'être une caractéristique importante des lésions dentelées associées à la maladie du côlon irritable), alors que son expression dans le tissu colique normal et dans les polypes bénins reste intacte. "Notre hypothèse est que la perte de HES1 perturbe l'homéostasie épithéliale et provoque une inflammation accrue qui favorise la transformation de l'adénocarcinome dentelé, " a déclaré Zhou. L'équipe de recherche visera à décrire comment ce processus fonctionne à la fois singulièrement et en interaction avec l'interleukine-1 bêta, une protéine qui initie et propage l'inflammation. Le bloquer peut empêcher ou supprimer le développement et la progression de la tumeur.
« Au terme de cette étude, nous acquerrons une compréhension plus profonde et plus large du mécanisme par lequel la perte épithéliale de HES1 perturbe l'homéostasie épithéliale et orchestre un microenvironnement pro-inflammatoire et pro-cancérigène, " a déclaré Zhou. "Nous espérons que nos découvertes se traduiront par des traitements préventifs plus efficaces et ciblés pour un sous-ensemble de cancer colorectal."
Parmi les cancers touchant à la fois les hommes et les femmes, Le cancer colorectal est la deuxième cause de décès liés au cancer aux États-Unis. C'est le troisième cancer le plus fréquent chez les hommes et les femmes. Les taux mondiaux de cancer colorectal sont similaires. Opération, associé à une chimiothérapie, est le traitement conventionnel, bien que la résistance à la chimiothérapie soit courante dans les cas avancés.
« Le taux de mortalité élevé du cancer colorectal avancé est attribuable à des options de traitement limitées, " a ajouté Zhou. " Dans la recherche de meilleures options thérapeutiques, le dysfonctionnement de la signalisation Notch/HES1 est apparu comme une cible potentielle et une source potentielle d'espoir pour un sous-groupe de patients atteints de cette terrible maladie."
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