Professor i Case Western Reserve vinner 2 millioner dollar til å studere tykktarmskreft

Lan Zhou, MD, PhD, førsteamanuensis i patologi ved Case Western Reserve University School of Medicine, har fått fem år, 2 millioner dollar tilskudd fra National Cancer Institute of the National Institutes of Health for å studere tykktarmskreft i mennesker. Hennes arbeid fokuserer på effekten av ubalansen i tarmmikrobiomet, immunresponsen, og genetikk i utviklingen av adenokarsinom (kreft som dannes i slimhinnen i kjertlene) gjennom den serrated banen.

Den "serrated pathway" er en molekylær bane postulert for en undergruppe av tykktarmskreft som utvikler seg fra visse serrated adenomer/polypper-vekster som har et såntann-utseende når de sees under mikroskopet. Det er forskjellig fra den konvensjonelle adenom-karsinom (kreft) banen, som innebærer "flate" vekster. Så mange som 15 prosent av alle tykktarmskreft starter fra takkete adenompolypper med dysplasi (celler som ser utpreget unormale ut under mikroskopet). Serrated lesjoner finnes også hos pasienter med irritabel tarmsykdom og kolitt, bidrar ofte til utvikling av tykktarmskreft i den befolkningen. Serrated kreftskader er ikke godt beskrevet, ikke reagerer godt på cellegift sammenlignet med andre svulster, og er assosiert med dårligere prognoser.

"Tykktarmskreft kan starte fra forskjellige adenomer og ha forskjellige mekanismer, det er derfor det er viktig å gjenkjenne disse variasjonene og anvende spesifikk forebyggende behandling, "sa Zhou, som også er et Case Comprehensive Cancer Center -medlem.

Under tilskuddet, Zhou og hennes samarbeidende team vil bruke en kombinasjon av tilnærminger i musemodeller og menneskelig vev for å studere den kreftfremkallende transformasjonen av tykktarmepitel (vev som strekker kroppens organer) preget av tap av HES1, et viktig signalmolekyl som regulerer cellehomeostase og differensiering av stamceller til spesialiserte celler. Denne prosessen, kjent som hakk -signalering, er avgjørende for å opprettholde balansen mellom celleproliferasjon, differensiering, og normal celledød.

Zhous funn fra musemodeller støtter sterkt en betennelses- og dysplasi-undertrykkende funksjon av epitel Notch/HES1-signalering. Men funksjonsfeil kan føre til utvikling og/eller progresjon av tykktarmskreft. Etterforskerne tar sikte på å finne ut hvordan denne transformasjonen skjer og hvordan den forsterkes av proinflammatorisk aktivitet i kroppen. Betennelse er en kjent risikofaktor for å utvikle mange sykdommer, inkludert tykktarmskreft.

Tilnærmingene de vil trekke på inkluderer bruk av organoid kultur (3D musecelleaggregater som fungerer som organer); nettverk bioinformatikk analyse; vurdering av mikroorganismer som bakterier ved dyp gen-sekvensering (sekvensering av et genomisk område opptil tusenvis av ganger for å profilere det mikrobielle samfunnet).

Zhou tidligere rapportert at uttrykk for HES1 går tapt i 92 prosent av serrated lesjoner før kreft (i tillegg til å være et fremtredende trekk ved irritabel tarmsykdom-assosierte serrated lesjoner), mens uttrykket i normalt tykktarmsvev og i godartede polypper forblir intakt. "Vår hypotese er at HES1-tap forstyrrer epitel homeostase og forårsaker økt betennelse som fremmer transformasjon av takket adenokarsinom, "sa Zhou. Forskerteamet vil sikte på å beskrive hvordan denne prosessen fungerer både enkeltvis og i interaksjon med interleukin-1 beta, et protein som starter og forplanter betennelse. Blokkering av det kan forhindre eller undertrykke tumorutvikling og progresjon.

"På slutten av denne studien, vi vil få en dypere og bredere forståelse av mekanismen ved hvilken epitel HES1-tap forstyrrer epitel homeostase og orkestrerer et proinflammatorisk og pro-kreftfremkallende mikromiljø, "sa Zhou." Vi håper våre funn vil resultere i mer effektive og målrettede forebyggende behandlinger for en undergruppe av tykktarmskreft. "

Blant kreft som rammer både menn og kvinner, tykktarmskreft er den nest største årsaken til kreftrelaterte dødsfall i USA. Det er den tredje vanligste kreften hos både menn og kvinner. Verdensomspennende priser for tykktarmskreft er like. Kirurgi, kombinert med cellegift, er den konvensjonelle behandlingen, selv om resistens mot cellegift er vanlig i avanserte tilfeller.

"Den høye dødsraten for avansert tykktarmskreft skyldes begrensede behandlingsmuligheter, "la Zhou til." I søket etter bedre terapeutiske alternativer, funksjonsfeil Notch/HES1 -signalering har dukket opp som et potensielt mål og en potensiell kilde til håp for en undergruppe av pasienter med denne forferdelige sykdommen. "

• Nytt program kombinerer grunnleggende vitenskap og sosiale fordeler for å håndtere HIV -risiko blant unge kvinner
• Ny teknologi vurderer raskt antibiotika ved å bruke bakterier i bjørnespytt