Il professore della Case Western Reserve vince una sovvenzione di 2 milioni di dollari per studiare il cancro del colon-retto

Lan Zhou, dottore, dottorato di ricerca, professore associato di patologia presso la Case Western Reserve University School of Medicine, ha ricevuto un quinquennio, Sovvenzione di 2 milioni di dollari dal National Cancer Institute of the National Institutes of Health per studiare il cancro del colon-retto umano. Il suo lavoro si concentra sull'effetto dello squilibrio del microbioma intestinale, la risposta immunitaria, e la genetica nello sviluppo dell'adenocarcinoma (cancro che si forma nel rivestimento delle ghiandole) attraverso il percorso seghettato.

Il "percorso seghettato" è un percorso molecolare postulato per un sottoinsieme di tumori del colon-retto che si sviluppano da alcuni adenomi/polipi seghettati - escrescenze che hanno un aspetto a dente di sega se osservate al microscopio. È distinto dalla via convenzionale dell'adenoma-carcinoma (cancro), che comporta crescite "piatte". Ben il 15% di tutti i tumori del colon-retto inizia da polipi di adenoma seghettato con displasia (cellule che appaiono distintamente anormali al microscopio). Lesioni seghettate si trovano anche in pazienti con malattia dell'intestino irritabile e colite, spesso contribuendo allo sviluppo del cancro del colon in quella popolazione. Le lesioni tumorali seghettate non sono ben descritte, non rispondono bene alla chemioterapia rispetto ad altri tumori, e sono associati a prognosi peggiori.

"Il cancro del colon può iniziare da diversi adenomi e avere meccanismi diversi, ecco perché è imperativo riconoscere queste variazioni e applicare un trattamento preventivo specifico, " disse Zhou, che è anche un membro del Case Comprehensive Cancer Center.

Sotto la concessione, Zhou e il suo team di collaboratori utilizzeranno una combinazione di approcci in modelli murini e tessuti umani per studiare la trasformazione cancerogena dell'epitelio del colon (tessuto che riveste gli organi corporei) caratterizzato dalla perdita di HES1, un'importante molecola di segnalazione che regola l'omeostasi cellulare e la differenziazione delle cellule staminali in cellule specializzate. Questo processo, noto come segnalazione Notch, è fondamentale per mantenere l'equilibrio tra la proliferazione cellulare, differenziazione, e morte cellulare normale.

I risultati di Zhou sui modelli murini supportano fortemente una funzione di soppressione dell'infiammazione e della displasia della segnalazione epiteliale Notch/HES1. Ma i malfunzionamenti possono portare allo sviluppo e/o alla progressione del cancro del colon-retto. I ricercatori mirano a determinare come avviene questa trasformazione e come viene potenziata dall'attività pro-infiammatoria nel corpo. L'infiammazione è un noto fattore di rischio per lo sviluppo di molte malattie, compreso il cancro del colon-retto.

Gli approcci su cui attingeranno includono l'uso di colture di organoidi (aggregati di cellule di topo 3D che funzionano come organi); analisi bioinformatica di rete; valutazione di microrganismi come i batteri mediante sequenziamento genetico profondo (sequenziamento di un'area genomica fino a migliaia di volte per profilare la comunità microbica).

Zhou ha precedentemente riferito che l'espressione di HES1 è persa nel 92 percento delle lesioni precancerose dentellate (oltre ad essere una caratteristica importante delle lesioni dentellate associate alla malattia dell'intestino irritabile), mentre la sua espressione nel normale tessuto del colon e nei polipi benigni rimane intatta. "La nostra ipotesi è che la perdita di HES1 interrompa l'omeostasi epiteliale e provochi un aumento dell'infiammazione che promuove la trasformazione dell'adenocarcinoma seghettato, " ha affermato Zhou. Il team di ricerca mirerà a descrivere come questo processo operi sia singolarmente che in interazione con l'interleuchina-1 beta, una proteina che avvia e propaga l'infiammazione. Il suo blocco può prevenire o sopprimere lo sviluppo e la progressione del tumore.

"Alla fine di questo studio, otterremo una comprensione più profonda e più ampia del meccanismo mediante il quale la perdita di HES1 epiteliale interrompe l'omeostasi epiteliale e orchestra un microambiente pro-infiammatorio e pro-cancerogeno, " ha detto Zhou. "Speriamo che i nostri risultati si traducano in trattamenti preventivi più efficaci e mirati per un sottogruppo di cancro del colon-retto".

Tra i tumori che colpiscono sia gli uomini che le donne, il cancro del colon-retto è la seconda causa di morte per cancro negli Stati Uniti. È il terzo tumore più comune sia negli uomini che nelle donne. I tassi mondiali per il cancro del colon-retto sono simili. Chirurgia, combinato con la chemioterapia, è il trattamento convenzionale, sebbene la resistenza alla chemioterapia sia comune nei casi avanzati.

"L'alto tasso di mortalità del cancro del colon-retto avanzato è attribuibile a opzioni di trattamento limitate, " ha aggiunto Zhou. "Nella ricerca di migliori opzioni terapeutiche, il malfunzionamento del segnale Notch/HES1 è emerso come un potenziale bersaglio e una potenziale fonte di speranza per un sottogruppo di pazienti con questa terribile malattia".

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