Zebrafisk erbjuder ledtrådar för att lindra gastrointestinal nöd relaterad till autism

Forskare vid University of Miami har upptäckt en ledtråd i den ödmjuka zebrafiskens matsmältningskanal som, en dag, kan hjälpa människor inom autismspektrumet att lindra ett av de vanligaste men minst studerade symptomen på deras sjukdom:gastrointestinal nöd.

Genom att replikera en mutation i zebrafisk som orsakar en sällsynt, autismrelaterat genetiskt tillstånd som kallas Phelan-McDermids syndrom hos människor, forskarna fann en drastisk minskning av antalet celler som producerar serotonin i mutant zebrafiskens tarm. Kanske mer känd som kroppens naturliga humörstabilisator, serotonin initierar också sammandragningarna som för mat genom matsmältningssystemet.

Publicerad förra veckan i tidningen Molekylär autism , studien är den första som visar att en mutation av en viss autismassocierad gen, SHANK3, får mat att röra sig genom matsmältningskanalen i en onormalt långsam takt. Medan fyndet gäller zebrafisk, en vanlig sötvattenakvariumart som delar cirka 70 procent av sina gener med människor, det kan förklara varför många människor med autismspektrumstörning, och särskilt de med Phelan-McDermid syndrom (PMS), ofta lider av allvarliga och störande anfall av förstoppning, diarre, återflöde, och/eller cykliska kräkningar.

Mer viktigt, det kan öppna dörren till behandlingar som lindrar sådana obehagliga gastrointestinala, eller GI, symptom.

"Det faktum att vi ser minskad rörlighet i mag-tarmkanalen hos fisk med shank3-mutationer förklaras sannolikt av frånvaron av dessa serotoninproducerande celler, och det tyder på att om vi kunde hitta ett sätt att öka motiliteten kan vi kanske hjälpa till med GI -problemet, "sa seniorförfattaren Julia Dallman, docent i biologi vars UM -laboratoriestudier ärvde nervsystemet störningar genom att modellera dem i zebrafiskar. "En fråga inom autism just nu är att många läkemedel som ges till barn med autism för att hantera deras beteendemässiga problem faktiskt gör deras tarmfunktion sämre. Så genom att ha en modell för tarmfunktion kan vi försöka hitta behandlingar som inte gör det är värre. "

Dallman och två av hennes doktorander, David M. James och Robert A. Kozol, de första medförfattarna till studien, började på allvar modellera GI-nöd i zebrafiskar efter att de blev inbjudna till det tvååriga mötet 2016 av den internationella Phelan-McDermid Syndrome Foundation i Orlando. Där hörde de första hand från föräldrar till barn födda med PMS som, orsakad av en deletion eller mutation av SHANK3 -genen i slutet av kromosom 22, kännetecknas av måttliga till svåra intellektuella funktionshinder och förseningar i utvecklingen, frånvarande eller fördröjd tal, minskad muskelton, och epileptiska anfall.

Än, trots alla de skrämmande utmaningarna, föräldrar uttryckte ofta djup frustration över deras barns GI -problem, som påverkade deras livskvalitet dagligen, gör ofta vanliga rutiner och milstolpar, som att äta och toaletträning, oerhört svårt.

"Vid den tiden, det hade inte publicerats mycket om GI -frågor i vårt samhälle, men när du lyssnar på föräldrar talade de alltid om hur oroande det var, "sa Geraldine Bliss, tidigare ordförande i stiftelsens forskningsstödskommitté. "Det fanns en hel konstellation av frågor-ibland diarré, ibland förstoppning, ibland alternerande diarré och förstoppning, reflux-alla typer av GI-problem, men det hade inte riktigt präglats eller rapporterats i litteraturen. "

Nu, den vanliga zebrafisken och James intresse av att karaktärisera GI -frågor inom autism verkar avsett att hjälpa till att belysa det förvirrande problemet.

Ungefär en centimeter lång vid mognad, zebrafisken är en värdefull modell för mänsklig sjukdom eftersom, förutom att ha en liknande genetisk struktur som människor, det utvecklas snabbt och, tills dess andra veckan i livet, är nästan helt transparent. Det är då den börjar utveckla de avslöjande mörka ränderna som den är namngiven för.

Den tidiga insynen, i kombination med en uppenbar iver för vad ungdomar anser vara god mat, gjorde det möjligt för James och Kozol att spela in vad som händer när zebrafiskar som saknar shank3 -genen smälta äggulor, som var infunderade med små, fluorescerande gröna spårpärlor. Filmerna visade tydligt att mutantfisken inte bara hade långsammare och mindre frekventa tarmkontraktioner än normal zebrafisk, men att de intagna matpartiklarna fastnade i korsningen mellan magen och tarmen under långa perioder.

Anledningen kom som en överraskning. Initialt, forskarna antog att shank3-mutationen på något sätt skadade fiskens enteriska nervsystem-"hjärnan" som styr tarmen-men det var helt normalt. Istället, forskarna fann att shank3-mutanterna hade drastiskt färre serotoninproducerande celler än deras motsvarigheter av vildtyp.

"Det var definitivt ett" Aha! " ögonblick, "Sa James." Det öppnar upp mycket, när det gäller att studera potentiella mekanismer för hur all denna dysmotilitet uppstår. Om vi ​​kan ta reda på det, vi kan börja prata om vad som är rätt behandlingar, och vad som ska fixa detta-det är den verkliga frågan. "

Svaret kan ligga i en avlägsen framtid, men detta första avgörande steg för att avslöja en biologisk orsak till autismrelaterad GI-nöd är uppmuntrande för medlemmar av PMS-stiftelsen, som började som en familjestödgrupp 1998, när 20 av de 23 familjer som då var kända för att påverkas av en radering eller mutation av kromosom 22 möttes först.

I dag, nästan 200 drabbade familjer från hela världen deltar i stiftelsens möten, varav den sista hölls i Texas förra sommaren. Det var då James presenterade UM:s forskning om tarmdysmotilitet hos zebrafiskar, som inte bara vann konferensens forskningspris utan gav föräldrar som Gail Fenton hopp om en bättre framtid för sina barn.

"Joannas magproblem har varit en stor källa till familjestress i 15 år, "Fenton skrev från Australien om sin 36-åriga dotter." Hon är ofta böjd på grund av magsmärtor. Hon gråter, till och med skriker, när hennes mage är öm. Hon kommer alltid att ha Phelan-McDermids syndrom men hennes liv, och medlidarnas liv med dessa komplexa GI -frågor, skulle vara så mycket lyckligare utan dessa negativa och vi är så mycket tacksamma för den forskning som kan leda till några hjälpsamma ingrepp. "

Studien, Intestinal dysmotilitet i en zebrafisk (Danio rerio) shank3a; shank3b mutant modell av autism, fick stöd av bidrag från National Institutes of Health National Institute of Mental Health och Eunice Kennedy Shriver National Institute for Child Health and Human Development. Förutom Dallman, James, och Kozol, medförfattarna inkluderar Yuji Kajiwara, från Seaver Autism Center for Research and Treatment vid Icahn School of Medicine på Mount Sinai, New York; Adam L. Wahl och Emily C. Storrs, UM -studenter; Joseph D. Buxbaum, även från Seaver Autism Center; Mason Klein, docent vid UM:s fysiska institution; och Baharak Moshiree, vid University of North Carolina Division of Gastroenterology.

• Nytt verktyg för förutsägelse av prostatacancer har oöverträffad noggrannhet
• Tarmmikrober kan kopplas till depression