Le poisson zèbre offre un indice pour soulager la détresse gastro-intestinale liée à l'autisme

Des chercheurs de l'Université de Miami ont découvert un indice dans le tube digestif de l'humble poisson zèbre qui, un jour, pourrait aider les personnes atteintes du spectre autistique à soulager l'un des symptômes les plus courants mais les moins étudiés de leur trouble :la détresse gastro-intestinale.

En reproduisant une mutation chez le poisson zèbre qui provoque une maladie rare, maladie génétique liée à l'autisme connue sous le nom de syndrome Phelan-McDermid chez l'homme, les chercheurs ont découvert une réduction drastique du nombre de cellules qui produisent de la sérotonine dans l'intestin du poisson zèbre mutant. Peut-être mieux connu comme le stabilisateur naturel de l'humeur du corps, la sérotonine initie également les contractions qui déplacent les aliments dans le système digestif.

Publié la semaine dernière dans le journal Autisme moléculaire , l'étude est la première à montrer qu'une mutation d'un gène particulier associé à l'autisme, TIGE3, provoque le déplacement des aliments dans le tube digestif à un rythme anormalement lent. Bien que la conclusion s'applique au poisson zèbre, une espèce commune d'aquarium d'eau douce qui partage environ 70 pour cent de ses gènes avec les humains, cela pourrait expliquer pourquoi de nombreuses personnes atteintes d'un trouble du spectre autistique, et en particulier ceux atteints du syndrome Phelan-McDermid (PMS), souffrent souvent de constipations sévères et perturbatrices, la diarrhée, reflux, et/ou vomissements cycliques.

Plus important, cela pourrait ouvrir la porte à des traitements qui soulagent des troubles gastro-intestinaux aussi désagréables, ou IG, symptômes.

"Le fait que nous observions une motilité réduite dans le tractus gastro-intestinal des poissons porteurs de mutations shank3 s'explique probablement par l'absence de ces cellules productrices de sérotonine, et cela suggère que si nous pouvions trouver un moyen d'augmenter la motilité, nous pourrions peut-être aider avec le problème gastro-intestinal, " a déclaré l'auteur principal Julia Dallman, professeur agrégé de biologie dont le laboratoire UM étudie les troubles héréditaires du système nerveux en les modélisant chez le poisson zèbre. "Un problème dans l'autisme en ce moment est que beaucoup de médicaments donnés aux enfants autistes pour traiter leurs problèmes de comportement aggravent en fait leur fonction intestinale. Ainsi, en ayant un modèle de fonction intestinale, nous pouvons essayer de trouver des traitements qui ne font pas c'est pire."

Dallman et deux de ses étudiants diplômés, David M. James et Robert A. Kozol, les premiers co-auteurs de l'étude, a commencé sérieusement à modéliser la détresse gastro-intestinale chez le poisson zèbre après avoir été invité à la réunion biennale 2016 de la Fondation internationale du syndrome Phelan-McDermid à Orlando. Là, ils ont entendu des témoignages de parents d'enfants nés avec le syndrome prémenstruel qui, causée par une délétion ou une mutation du gène SHANK3 à l'extrémité du chromosome 22, se caractérise par une déficience intellectuelle modérée à sévère et des retards de développement, discours absent ou retardé, diminution du tonus musculaire, et les crises d'épilepsie.

Encore, malgré tous ces défis très redoutables, les parents ont souvent exprimé une profonde frustration face aux problèmes gastro-intestinaux de leur enfant, qui affectent leur qualité de vie au quotidien, faisant souvent des routines et des jalons ordinaires, comme manger et s'entraîner à la propreté, excessivement difficile.

"À ce moment-là, il n'y avait pas eu beaucoup de publications sur les problèmes de GI dans notre communauté, mais quand vous écoutez les parents, ils disent toujours à quel point c'est troublant, " dit Géraldine Bliss, ancien président du comité de soutien à la recherche de la fondation. "Il y avait toute une constellation de problèmes - parfois la diarrhée, parfois constipation, alternant parfois diarrhée et constipation, reflux - toutes sortes de problèmes gastro-intestinaux, mais cela n'avait pas vraiment été caractérisé ou rapporté dans la littérature."

Maintenant, le poisson zèbre commun et l'intérêt de James pour caractériser les problèmes gastro-intestinaux dans l'autisme semblent destinés à aider à faire la lumière sur le problème confusionnel.

Environ un pouce de long à maturité, le poisson zèbre est un modèle précieux pour les maladies humaines parce que, en plus d'avoir une structure génétique similaire à celle des humains, il se développe rapidement et, jusqu'à sa deuxième semaine de vie, est presque complètement transparent. C'est à ce moment-là qu'il commence à développer les rayures sombres révélatrices pour lesquelles il porte son nom.

Cette transparence précoce, couplé à un zèle apparent pour ce que les jeunes considèrent comme une nourriture délicieuse, a permis à James et Kozol d'enregistrer ce qui se passe lorsque le poisson zèbre dépourvu du gène Shank3 digère des jaunes d'œufs de poule, qui étaient infusés de minuscules, perles de suivi vert fluo. Les films ont clairement montré que le poisson mutant avait non seulement des contractions intestinales plus lentes et moins fréquentes que le poisson zèbre normal, mais que les particules de nourriture ingérées se sont coincées dans la jonction entre l'estomac et l'intestin pendant des périodes de temps prolongées.

La raison est venue comme une surprise. Initialement, les chercheurs ont émis l'hypothèse que la mutation Shank3 endommageait d'une manière ou d'une autre le système nerveux entérique du poisson - le "cerveau" qui contrôle l'intestin - mais c'était parfaitement normal. Au lieu, les chercheurs ont découvert que les mutants Shank3 avaient considérablement moins de cellules productrices de sérotonine que leurs homologues de type sauvage.

"C'était définitivement un 'Aha!' moment, " dit James. " Ça ouvre beaucoup, en termes d'étude des mécanismes potentiels expliquant comment toute cette dysmotilité se produit. Si nous pouvons comprendre cela, nous pouvons commencer à parler des traitements appropriés, et qu'est-ce qui va arranger ça, c'est la vraie question."

La réponse se trouve peut-être dans un avenir lointain, mais cette première étape cruciale pour démêler une raison biologique de la détresse gastro-intestinale liée à l'autisme est encourageante pour les membres de la fondation PMS, qui a commencé comme un groupe de soutien familial en 1998, lorsque 20 des 23 familles alors connues pour être affectées par une délétion ou une mutation du chromosome 22 se sont rencontrées pour la première fois.

Aujourd'hui, près de 200 familles touchées du monde entier assistent aux réunions de la fondation, dont le dernier a eu lieu au Texas l'été dernier. C'est alors que James a présenté les recherches de l'UM sur la dysmotilité intestinale chez le poisson zèbre, qui a non seulement remporté le prix de recherche de la conférence, mais a donné à des parents comme Gail Fenton l'espoir d'un avenir meilleur pour leurs enfants.

"Les problèmes de ventre de Joanna sont une source majeure de stress familial depuis 15 ans, " Fenton a écrit d'Australie à propos de sa fille de 36 ans. " Elle est souvent courbée à cause de douleurs au ventre. Elle pleure, crie même, quand son ventre est douloureux. Elle aura toujours le Syndrome Phelan-McDermid mais sa vie, et la vie des autres personnes souffrant de ces problèmes gastro-intestinaux complexes, serait tellement plus heureux sans ces aspects négatifs et nous sommes très reconnaissants pour la recherche qui peut conduire à des interventions utiles. »

L'étude, Dysmotilité intestinale chez un poisson zèbre (Danio rerio) shank3a;shank3b modèle mutant de l'autisme, a été soutenu par des subventions de l'Institut national de la santé mentale des National Institutes of Health et de l'Institut national Eunice Kennedy Shriver pour la santé de l'enfant et le développement humain. En plus de Dallman, James, et Kozol, les coauteurs incluent Yuji Kajiwara, du Seaver Autism Center for Research and Treatment à l'école de médecine Icahn du mont Sinaï, New York; Adam L. Wahl et Emily C. Storrs, étudiants de premier cycle de l'UM ; Joseph D. Buxbaum, également du Seaver Autism Center; Mason Klein, professeur associé au département de physique de l'UM ; et Baharak Moshiree, de la division de gastroentérologie de l'Université de Caroline du Nord.

• Un nouvel outil de prédiction du cancer de la prostate a une précision inégalée
• Les microbes intestinaux pourraient être liés à la dépression