Zebrafish offre indizi per alleviare i disturbi gastrointestinali legati all'autismo

I ricercatori dell'Università di Miami hanno scoperto un indizio nel tratto digestivo dell'umile pesce zebra che, un giorno, potrebbe aiutare le persone nello spettro autistico ad alleviare uno dei sintomi più comuni ma meno studiati del loro disturbo:il disagio gastrointestinale.

Replicando una mutazione nel pesce zebra che causa un raro, condizione genetica correlata all'autismo nota come sindrome di Phelan-McDermid negli esseri umani, i ricercatori hanno trovato una drastica riduzione del numero di cellule che producono serotonina nell'intestino del pesce zebra mutante. Forse meglio conosciuto come stabilizzatore naturale dell'umore del corpo, la serotonina avvia anche le contrazioni che muovono il cibo attraverso il sistema digestivo.

Pubblicato la scorsa settimana sulla rivista Autismo Molecolare , lo studio è il primo a dimostrare che una mutazione di un particolare gene associato all'autismo, GAMBO3, fa sì che il cibo si muova attraverso il tratto digestivo a un ritmo anormalmente lento. Mentre la scoperta si applica allo zebrafish, una comune specie di acquari d'acqua dolce che condivide circa il 70 percento dei suoi geni con gli umani, potrebbe spiegare perché molte persone con un disturbo dello spettro autistico, e in particolare quelli con sindrome di Phelan-McDermid (PMS), spesso soffrono di attacchi gravi e dirompenti di stitichezza, diarrea, riflusso, e/o vomito ciclico.

Ma ancora più importante, potrebbe aprire la porta a trattamenti che alleviano tali spiacevoli disturbi gastrointestinali, o GI, sintomi.

"Il fatto che vediamo una motilità ridotta nel tratto gastrointestinale dei pesci con mutazioni di stinco3 è probabilmente spiegato dall'assenza di queste cellule che producono serotonina, e questo suggerisce che se potessimo trovare un modo per aumentare la motilità potremmo essere in grado di aiutare con il problema gastrointestinale, " ha detto l'autore senior Julia Dallman, professore associato di biologia i cui studi di laboratorio di messaggistica unificata hanno ereditato i disturbi del sistema nervoso modellandoli nel pesce zebra. "Un problema nell'autismo in questo momento è che molti dei farmaci somministrati ai bambini con autismo per affrontare i loro problemi comportamentali in realtà peggiorano la loro funzione intestinale. Quindi, avendo un modello di funzione intestinale, possiamo provare a trovare trattamenti che non rendano è peggio."

Dallman e due dei suoi studenti laureati, David M. James e Robert A. Kozol, i primi coautori dello studio, ha iniziato seriamente a modellare il disagio gastrointestinale nei pesci zebra dopo essere stati invitati all'incontro biennale 2016 della Fondazione internazionale per la sindrome di Phelan-McDermid a Orlando. Lì hanno ascoltato i resoconti di prima mano dei genitori di bambini nati con la sindrome premestruale che, causata da una delezione o mutazione del gene SHANK3 alla fine del cromosoma 22, è caratterizzata da disabilità intellettive da moderate a gravi e ritardi nello sviluppo, discorso assente o ritardato, diminuzione del tono muscolare, e crisi epilettiche.

Ancora, nonostante tutte quelle sfide molto scoraggianti, i genitori spesso esprimevano profonda frustrazione per i problemi gastrointestinali dei loro figli, che influivano quotidianamente sulla qualità della loro vita, spesso facendo routine ordinarie e pietre miliari, come mangiare e andare in bagno, estremamente difficile.

"A quel tempo, non era stato pubblicato molto sui problemi gastrointestinali nella nostra comunità, ma quando ascolti i genitori parlerebbero sempre di quanto fosse preoccupante, " disse Geraldine Bliss, ex presidente del comitato di sostegno alla ricerca della fondazione. "C'era un'intera costellazione di problemi - a volte diarrea, a volte stitichezza, a volte alternando diarrea e costipazione, reflusso:tutti i tipi di problemi gastrointestinali, ma in realtà non era stato caratterizzato o riportato in letteratura".

Ora, il comune pesce zebra e l'interesse di James nel caratterizzare i problemi gastrointestinali nell'autismo sembrano destinati ad aiutare a far luce sul problema di confusione.

Circa un pollice di lunghezza alla maturità, il pesce zebra è un modello prezioso per la malattia umana perché, oltre ad avere una struttura genetica simile a quella umana, si sviluppa rapidamente e, fino alla sua seconda settimana di vita, è quasi completamente trasparente. È allora che inizia a sviluppare le strisce scure rivelatrici per le quali prende il nome.

Quella trasparenza precoce, unito a un apparente zelo per ciò che i giovani considerano cibo delizioso, ha permesso a James e Kozol di registrare cosa succede quando il pesce zebra privo del gene shank3 ha digerito i tuorli d'uovo di gallina, che sono stati infusi con minuscoli, perline di tracciamento verde fluorescente. I film hanno mostrato chiaramente che il pesce mutante non solo aveva contrazioni intestinali più lente e meno frequenti rispetto al normale pesce zebra, ma che le particelle di cibo ingerite sono rimaste bloccate nella giunzione tra lo stomaco e l'intestino per periodi di tempo prolungati.

Il motivo è stato una sorpresa. Inizialmente, i ricercatori hanno ipotizzato che la mutazione shank3 in qualche modo abbia danneggiato il sistema nervoso enterico del pesce, il "cervello" che controlla l'intestino, ma era perfettamente normale. Anziché, i ricercatori hanno scoperto che i mutanti shank3 avevano un numero drasticamente inferiore di cellule che producono serotonina rispetto alle loro controparti wild-type.

"Era sicuramente un 'Aha!' momento, " ha detto James. "Si apre molto, in termini di studio dei potenziali meccanismi di come sta avvenendo tutta questa dismotilità. Se riusciamo a capirlo, possiamo iniziare a parlare di quali sono i trattamenti adeguati, e cosa risolverà questo problema, questa è la vera domanda".

La risposta potrebbe trovarsi in un lontano futuro, ma questo primo passo cruciale nel svelare una ragione biologica per il disagio gastrointestinale correlato all'autismo è incoraggiante per i membri della fondazione PMS, nato come gruppo di sostegno familiare nel 1998, quando 20 delle 23 famiglie allora note per essere affette da una delezione o mutazione del cromosoma 22 si sono incontrate per la prima volta.

Oggi, quasi 200 famiglie colpite da tutto il mondo partecipano alle riunioni della fondazione, l'ultimo dei quali si è tenuto in Texas la scorsa estate. Fu allora che James presentò la ricerca di UM sulla dismotilità intestinale nel pesce zebra, che non solo ha vinto il premio per la ricerca della conferenza, ma ha dato a genitori come Gail Fenton la speranza di un futuro migliore per i loro figli.

"I problemi di pancia di Joanna sono stati una delle principali fonti di stress familiare per 15 anni, " Fenton ha scritto dall'Australia di sua figlia di 36 anni. "È spesso curva a causa del dolore alla pancia. Lei piange, anche urla, quando la sua pancia è dolorante. Avrà sempre la sindrome di Phelan-McDermid ma la sua vita, e le vite dei compagni di sventura con questi complessi problemi gastrointestinali, sarebbe molto più felice senza questi aspetti negativi e siamo molto grati per la ricerca che può portare a qualsiasi intervento utile".

Lo studio, Dismotilità intestinale in un modello di autismo mutante shank3a;shank3b (Danio rerio) è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Institutes of Health's National Institute of Mental Health e dall'Eunice Kennedy Shriver National Institute for Child Health and Human Development. Oltre a Dallman, Giacomo, e Kozol, i coautori includono Yuji Kajiwara, del Seaver Autism Center for Research and Treatment presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai, New York; Adam L. Wahl ed Emily C. Storrs, studenti universitari di messaggistica unificata; Joseph D. Buxbaum, anche del Seaver Autism Center; Massone Klein, professore associato presso il Dipartimento di Fisica di UM; e Baharak Moshiree, della Divisione di Gastroenterologia della University of North Carolina.

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