Zebrafisch bietet Hinweise zur Linderung von Magen-Darm-Beschwerden im Zusammenhang mit Autismus

Forscher der University of Miami haben im Verdauungstrakt des bescheidenen Zebrafisches einen Hinweis gefunden, der Eines Tages, könnte Menschen mit Autismus-Spektrum helfen, eines der häufigsten, aber am wenigsten untersuchten Symptome ihrer Erkrankung zu lindern:Magen-Darm-Beschwerden.

Durch die Replikation einer Mutation im Zebrafisch, die eine seltene, Autismus-bedingter genetischer Zustand, bekannt als Phelan-McDermid-Syndrom beim Menschen, Die Forscher fanden eine drastische Verringerung der Anzahl der Zellen, die Serotonin im Darm des mutierten Zebrafisches produzieren. Vielleicht besser bekannt als der natürliche Stimmungsstabilisator des Körpers, Serotonin löst auch die Kontraktionen aus, die die Nahrung durch das Verdauungssystem bewegen.

Veröffentlicht letzte Woche im Journal Molekularer Autismus , die Studie zeigt erstmals, dass eine Mutation eines bestimmten Autismus-assoziierten Gens, SCHAFT3, führt dazu, dass sich die Nahrung ungewöhnlich langsam durch den Verdauungstrakt bewegt. Während der Befund für Zebrafische gilt, eine häufige Süßwasseraquariumsart, die etwa 70 Prozent ihrer Gene mit dem Menschen teilt, es könnte erklären, warum viele Menschen mit einer Autismus-Spektrum-Störung, und insbesondere diejenigen mit Phelan-McDermid-Syndrom (PMS), leiden oft unter schweren und störenden Verstopfungsanfällen, Durchfall, Rückfluss, und/oder zyklisches Erbrechen.

Wichtiger, es könnte die Tür zu Behandlungen öffnen, die solche unangenehmen Magen-Darm-, oder GI, Symptome.

„Die Tatsache, dass wir eine reduzierte Beweglichkeit im Magen-Darm-Trakt von Fischen mit Shank3-Mutationen sehen, wird wahrscheinlich durch das Fehlen dieser Serotonin-produzierenden Zellen erklärt. und das deutet darauf hin, dass wir bei dem GI-Problem helfen könnten, wenn wir einen Weg finden könnten, die Motilität zu erhöhen. ", sagte Senior-Autorin Julia Dallman, außerordentlicher Professor für Biologie, dessen UM-Labor ererbte Störungen des Nervensystems untersucht, indem er sie in Zebrafischen modelliert. „Ein Problem bei Autismus ist derzeit, dass viele der Medikamente, die Kindern mit Autismus zur Behandlung ihrer Verhaltensprobleme verabreicht werden, ihre Darmfunktion tatsächlich verschlechtern. Mit einem Modell der Darmfunktion können wir also versuchen, Behandlungen zu finden, die nicht helfen es ist schlimmer."

Dallman und zwei ihrer Doktoranden, David M. James und Robert A. Kozol, die ersten Co-Autoren der Studie, begann ernsthaft mit der Modellierung von Magen-Darm-Beschwerden bei Zebrafischen, nachdem sie 2016 zum alle zwei Jahre stattfindenden Treffen der internationalen Phelan-McDermid-Syndrom-Stiftung in Orlando eingeladen wurden. Dort hörten sie Berichte aus erster Hand von Eltern von Kindern, die mit PMS geboren wurden, die, verursacht durch eine Deletion oder Mutation des SHANK3-Gens am Ende von Chromosom 22, ist durch mittelschwere bis schwere geistige Behinderungen und Entwicklungsverzögerungen gekennzeichnet, fehlende oder verspätete Rede, verminderter Muskeltonus, und epileptische Anfälle.

Noch, trotz all dieser gewaltigen Herausforderungen, Eltern äußerten oft tiefe Frustration über die Magen-Darm-Probleme ihres Kindes, die ihre Lebensqualität täglich beeinträchtigten, oft gewöhnliche Routinen und Meilensteine ​​machen, wie Essen und Toilettentraining, überaus schwierig.

"Zu jener Zeit, in unserer Community war nicht viel über GI-Themen veröffentlicht worden, Aber wenn man den Eltern zuhört, sprachen sie immer davon, wie beunruhigend es war, “ sagte Geraldine Bliss, ehemaliger Vorsitzender des Forschungsförderungsausschusses der Stiftung. "Es gab eine ganze Reihe von Problemen - manchmal Durchfall, manchmal Verstopfung, manchmal abwechselnd Durchfall und Verstopfung, Reflux – alle Arten von Magen-Darm-Problemen, aber es war in der Literatur nicht wirklich charakterisiert oder berichtet worden."

Jetzt, der gemeine Zebrafisch und James' Interesse an der Charakterisierung von Magen-Darm-Problemen bei Autismus scheinen dazu bestimmt zu sein, Licht in das verwirrende Problem zu bringen.

Etwa einen Zoll lang bei Reife, Der Zebrafisch ist ein wertvolles Modell für menschliche Krankheiten, weil abgesehen von einer ähnlichen genetischen Struktur wie der Mensch, es entwickelt sich schnell und bis zur zweiten Lebenswoche, ist fast vollständig transparent. Dann beginnt es, die verräterischen dunklen Streifen zu entwickeln, nach denen es benannt ist.

Diese frühe Transparenz, gepaart mit einem offensichtlichen Eifer für das, was Jugendliche als leckeres Essen bezeichnen, ermöglichte es James und Kozol, aufzuzeichnen, was passiert, wenn Zebrafische, denen das shank3-Gen fehlt, Hühnereigelb verdauten, die mit winzigen, fluoreszierend-grüne Tracking-Perlen. Die Filme zeigten deutlich, dass der mutierte Fisch nicht nur langsamere und seltenere Darmkontraktionen aufwies als normale Zebrafische, aber dass die aufgenommenen Nahrungspartikel für längere Zeit in der Verbindung zwischen Magen und Darm stecken blieben.

Der Grund kam überraschend. Anfänglich, die Forscher vermuteten, dass die shank3-Mutation das enterische Nervensystem des Fisches - das "Gehirn", das den Darm steuert - irgendwie beschädigte, aber das war völlig normal. Stattdessen, Die Forscher fanden heraus, dass die shank3-Mutanten drastisch weniger Serotonin-produzierende Zellen aufwiesen als ihre Wildtyp-Gegenstücke.

„Es war definitiv ein ‚Aha!' Moment, " sagte James. "Es öffnet sich viel, im Hinblick auf die Untersuchung potenzieller Mechanismen dafür, wie all diese Motilitätsstörungen auftreten. Wenn wir das herausfinden können, wir können anfangen, darüber zu sprechen, was die richtigen Behandlungen sind, und was wird das beheben – das ist die eigentliche Frage."

Die Antwort kann in ferner Zukunft liegen, Aber dieser erste entscheidende Schritt bei der Aufdeckung eines biologischen Grundes für autismusbedingte Magen-Darm-Beschwerden ist für die Mitglieder der PMS-Stiftung ermutigend. die 1998 als Familien-Selbsthilfegruppe begann, als sich 20 der 23 Familien, von denen damals bekannt war, dass sie von einer Deletion oder Mutation von Chromosom 22 betroffen waren, zum ersten Mal trafen.

Heute, fast 200 betroffene Familien aus aller Welt nehmen an den Treffen der Stiftung teil, die letzte fand letzten Sommer in Texas statt. Zu diesem Zeitpunkt stellte James UMs Forschung zur Darmmotilität bei Zebrafischen vor. die nicht nur den Forschungspreis der Konferenz gewann, sondern auch Eltern wie Gail Fenton Hoffnung auf eine bessere Zukunft für ihre Kinder gab.

"Joannas Bauchprobleme sind seit 15 Jahren eine der Hauptursachen für Familienstress. " Fenton schrieb aus Australien über ihre 36-jährige Tochter. "Sie ist oft wegen Bauchschmerzen gebückt. Sie weint, schreit sogar, wenn ihr bauch wund ist. Sie wird immer das Phelan-McDermid-Syndrom haben, aber ihr Leben, und das Leben von Mitpatienten mit diesen komplexen GI-Problemen, wären ohne diese Negative so viel glücklicher und wir sind so sehr dankbar für die Forschung, die zu hilfreichen Interventionen führen kann."

Die Studium, Intestinale Dysmotilität bei einem Zebrafisch (Danio rerio) shank3a;shank3b mutiertes Autismusmodell, wurde durch Zuschüsse des National Institute of Mental Health der National Institutes of Health und des Eunice Kennedy Shriver National Institute for Child Health and Human Development unterstützt. Neben Dallmann, James, und Kozol, Co-Autoren sind Yuji Kajiwara, des Seaver Autism Center for Research and Treatment an der Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York; Adam L. Wahl und Emily C. Storrs, UM-Studenten; Joseph D. Buxbaum, auch vom Seaver Autism Center; Maurer Klein, außerordentlicher Professor am Department of Physics der UM; und Baharak Moshiree, der Abteilung für Gastroenterologie der University of North Carolina.

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