Zebrafish ponúka návod na zmiernenie gastrointestinálnych ťažkostí spojených s autizmom

Vedci z University of Miami objavili v tráviacom trakte pokorného zebrafish stopu, ktorá, jeden deň, môže pomôcť ľuďom v autistickom spektre zmierniť jeden z najbežnejších, ale najmenej študovaných symptómov ich poruchy:gastrointestinálne ťažkosti.

Replikáciou mutácie zebra, ktorá spôsobuje zriedkavé, genetický stav súvisiaci s autizmom známy ako Phelan-McDermid Syndrome u ľudí, vedci zistili drastické zníženie počtu buniek produkujúcich serotonín v čreve mutantov zebrafish. Možno je známejší ako prirodzený stabilizátor nálady tela, serotonín tiež iniciuje kontrakcie, ktoré pohybujú jedlom cez tráviaci systém.

Publikované minulý týždeň v časopise Molekulárny autizmus , štúdia je prvou, ktorá ukázala, že mutácia konkrétneho génu spojeného s autizmom, SHANK3, spôsobuje, že sa jedlo pohybuje tráviacim traktom abnormálne pomalým tempom. Zatiaľ čo zistenie platí pre zebrafish, bežný sladkovodný druh akvária, ktorý s ľuďmi zdieľa asi 70 percent svojich génov, mohlo by to vysvetliť, prečo mnoho ľudí s poruchou autistického spektra, a najmä tí s Phelan-McDermidovým syndrómom (PMS), často trpia ťažkými a rušivými záchvatmi zápchy, hnačka, reflux, a/alebo cyklické vracanie.

Dolezitejsie, mohlo by to otvoriť dvere k ošetreniam, ktoré zmierňujú tieto nepríjemné gastrointestinálne poruchy, alebo GI, symptómy.

„Skutočnosť, že v GI trakte rýb s mutáciami shank3 vidíme zníženú pohyblivosť, je pravdepodobne vysvetlená absenciou týchto buniek produkujúcich serotonín, a to naznačuje, že ak by sme našli spôsob, ako zvýšiť pohyblivosť, mohli by sme byť schopní pomôcť s problémom GI, “povedala vedúca autorka Julia Dallmanová, docent biológie, ktorého laboratórne štúdie UM zdedili poruchy nervového systému tým, že ich modelovali na zebrafish. "V súčasnej dobe je jedným z problémov s autizmom to, že veľa liekov podávaných deťom s autizmom na riešenie ich problémov so správaním v skutočnosti zhoršuje ich funkciu čriev. Takže tým, že budeme mať model funkcie čriev, môžeme sa pokúsiť nájsť liečbu, ktorá nevytvára je to horšie. "

Dallman a dvaja z jej postgraduálnych študentov, David M. James a Robert A. Kozol, prví spoluautori štúdie, začali seriózne modelovať utrpenie GI u zebrafish potom, čo boli pozvaní na dvojročné stretnutie medzinárodnej nadácie Phelan-McDermid Syndrome Foundation v Orlande v roku 2016. Tam si vypočuli správy z prvej ruky od rodičov detí narodených s PMS, ktoré spôsobené deléciou alebo mutáciou génu SHANK3 na konci chromozómu 22, je charakterizovaný stredne ťažkým až ťažkým mentálnym postihnutím a oneskoreným vývojom, chýbajúca alebo oneskorená reč, znížený svalový tonus, a epileptické záchvaty.

Ešte, napriek všetkým tým veľmi náročným výzvam, rodičia často vyjadrovali hlboké sklamanie z problémov s GI svojho dieťaťa, ktoré denne ovplyvňovali ich kvalitu života, často robí bežné rutiny a míľniky, ako jesť a trénovať na toalete, mimoriadne ťažké.

"V tom čase, v našej komunite nebolo veľa publikovaných o problémoch so zemepisným označením ale keď počúvate rodičov, vždy hovorili o tom, aké to bolo znepokojujúce, “povedala Geraldine Blissová, bývalý predseda výboru pre podporu výskumu nadácie. „Problémov bolo celý rad-niekedy hnačka, niekedy zápcha, niekedy sa strieda hnačka a zápcha, reflux-všetky druhy problémov s GI, ale v skutočnosti to nebolo charakterizované ani uvedené v literatúre. "

Teraz, zdá sa, že spoločný zebra a Jamesov záujem charakterizovať problémy GI u autizmu sú určené na to, aby pomohli objasniť mätúci problém.

Asi palec dlhý v dospelosti, zebra je cenným modelom pre choroby ľudí, pretože, okrem toho, že majú podobnú genetickú štruktúru ako ľudia, rýchlo sa rozvíja a do druhého týždňa života, je takmer úplne transparentný. Vtedy sa začnú rozvíjať nápadné tmavé pruhy, pre ktoré je pomenované.

Tá skorá transparentnosť, spolu so zjavnou horlivosťou za to, čo mladiství považujú za chutné jedlo, umožnili Jamesovi a Kozolovi zaznamenať, čo sa stane, keď zebrafy bez kuracích vaječných žĺtkov strávených génom shank3, ktoré boli naplnené drobnými, fluoreskujúce zelené sledovacie korálky. Filmy jasne ukázali, že mutantné ryby mali nielen pomalšie a menej časté črevné kontrakcie ako bežné zebriky, ale že požité častice jedla uviazli v spoji medzi žalúdkom a črevom na dlhší čas.

Dôvod prekvapil. Spočiatku vedci predpokladali, že mutácia shank3 nejakým spôsobom poškodila enterický nervový systém ryby-„mozog“, ktorý riadi črevo-ale to bolo úplne normálne. Namiesto toho, vedci zistili, že mutanty shank3 mali drasticky menej buniek produkujúcich serotonín ako ich náprotivky divokého typu.

„Bolo to určite‚ Aha! ‘ moment, „Povedal James.“ Veľa sa toho otvára, z hľadiska štúdia potenciálnych mechanizmov toho, ako sa celá táto dysmotilita vyskytuje. Ak to dokážeme zistiť, môžeme začať hovoriť o tom, aké sú správne liečebné postupy, a čo to opraví-to je skutočná otázka. “

Odpoveď môže byť vo vzdialenej budúcnosti, ale tento prvý zásadný krok pri odhaľovaní biologického dôvodu tiesňového obehu spojeného s autizmom je pre členov nadácie PMS povzbudivý, ktorá začala ako skupina na podporu rodiny v roku 1998, keď sa 20 z 23 rodín, o ktorých je vtedy známe, že sú postihnuté deléciou alebo mutáciou chromozómu 22, prvýkrát stretlo.

Dnes, na schôdzach nadácie sa zúčastňuje takmer 200 postihnutých rodín z celého sveta, posledný z nich sa konal v Texase vlani v lete. Vtedy James predstavil výskum UM o črevnej dysmotilite u zebra, ktorá nielenže získala cenu konferencie za výskum, ale dala rodičom ako Gail Fenton nádej na lepšiu budúcnosť svojich detí.

„Joanine brušné problémy sú hlavným zdrojom rodinného stresu už 15 rokov, „Fentonová písala z Austrálie o svojej 36-ročnej dcére.“ Často je zhrbená kvôli bolestiam brucha. Ona plače, dokonca kričí, keď ju bolí bruško. Vždy bude mať Phelan-McDermid syndróm, ale jej život, a životy spolu trpiacich s týmito komplexnými problémami so GI, bolo by oveľa šťastnejšie bez týchto negatív a sme veľmi vďační za výskum, ktorý môže viesť k akýmkoľvek užitočným intervenciám. “

Štúdium, Intestinálna dysmotilita u zebrafish (Danio rerio) shank3a; shank3b mutantný model autizmu, bol podporený grantmi Národného inštitútu pre duševné zdravie Národného inštitútu zdravia a Národného ústavu zdravia detí a ľudského rozvoja Eunice Kennedy Shriverovej. Okrem Dallmana James, a Kozol, medzi spoluautorov patrí Yuji Kajiwara, Centra pre výskum a liečbu autizmu Seaver na Icahnovej lekárskej fakulte na hore Sinai, New York; Adam L. Wahl a Emily C. Storrs, Vysokoškoláci UM; Joseph D. Buxbaum, aj z centra autizmu Seaver; Mason Klein, docent na Katedre fyziky UM; a Baharak Moshiree, z oddelenia gastroenterológie University of North Carolina.

• Nový nástroj na predpovedanie rakoviny prostaty má bezkonkurenčnú presnosť
• Črevné mikróby môžu byť spojené s depresiou