Sebrafisk gir ledetråd for å lindre gastrointestinal lidelse relatert til autisme

Forskere ved University of Miami har oppdaget en anelse i den ydmyke sebrafiskens fordøyelseskanal som, en dag, kan hjelpe mennesker på autismespekteret til å lindre et av de vanligste, men minst undersøkte symptomene på lidelsen:gastrointestinal lidelse.

Ved å replikere en mutasjon i sebrafisk som forårsaker en sjelden, autisme-relatert genetisk tilstand kjent som Phelan-McDermid syndrom hos mennesker, forskerne fant en drastisk reduksjon i antall celler som produserer serotonin i mutant sebrafiskens tarm. Kanskje bedre kjent som kroppens naturlige stemningsstabilisator, serotonin starter også sammentrekningene som flytter mat gjennom fordøyelsessystemet.

Publisert forrige uke i tidsskriftet Molekylær autisme , studien er den første som viser at en mutasjon av et bestemt autisme-assosiert gen, SHANK3, får maten til å bevege seg gjennom fordøyelseskanalen i et unormalt lavt tempo. Selv om funnet gjelder sebrafisk, en vanlig ferskvannsakvariumart som deler omtrent 70 prosent av sine gener med mennesker, det kan forklare hvorfor mange mennesker med en autismespekterforstyrrelse, og spesielt de med Phelan-McDermid syndrom (PMS), ofte lider av alvorlige og forstyrrende anfall av forstoppelse, diaré, tilbakeløp, og/eller syklisk oppkast.

Enda viktigere, det kan åpne døren til behandlinger som lindrer slike ubehagelige gastrointestinale, eller GI, symptomer.

"Det faktum at vi ser redusert motilitet i GI-kanalen for fisk med shank3-mutasjoner, er sannsynligvis forklart med fraværet av disse serotoninproduserende cellene, og det antyder at hvis vi kunne finne en måte å øke motiliteten på, kan vi kanskje hjelpe med GI -problemet, "sa seniorforfatter Julia Dallman, lektor i biologi hvis UM -laboratoriestudier arvet lidelser i nervesystemet ved å modellere dem i sebrafisk. "Et problem innen autisme akkurat nå er at mange av legemidlene som gis til barn med autisme for å løse deres atferdsproblemer, faktisk gjør tarmfunksjonen verre. Så ved å ha en modell for tarmfunksjonen kan vi prøve å finne behandlinger som ikke gjør det er verre. "

Dallman og to av hennes studenter, David M. James og Robert A. Kozol, de første medforfatterne av studien, begynte seriøst å modellere GI-nød i sebrafisk etter at de ble invitert til treårsmøtet i 2016 av den internasjonale Phelan-McDermid Syndrome Foundation i Orlando. Der hørte de førstehånds beretninger fra foreldre til barn født med PMS som, forårsaket av en sletting eller mutasjon av SHANK3 -genet på slutten av kromosom 22, er preget av moderate til alvorlige intellektuelle funksjonshemninger og forsinkelser i utviklingen, fraværende eller forsinket tale, redusert muskeltonus, og epileptiske anfall.

Ennå, til tross for alle de veldig skremmende utfordringene, foreldre uttrykte ofte dyp frustrasjon over barnets GI -problemer, som påvirket deres livskvalitet daglig, ofte lage vanlige rutiner og milepæler, som å spise og toalettrening, ekstremt vanskelig.

"På den tiden, det hadde ikke blitt publisert mye om GI -spørsmål i samfunnet vårt, men når du hører på foreldre, snakker de alltid om hvor plagsomt det var, "sa Geraldine Bliss, tidligere leder av stiftelsens forskningsstøttekomité. "Det var en hel konstellasjon av problemer-noen ganger diaré, noen ganger forstoppelse, noen ganger vekslende diaré og forstoppelse, reflux-alle typer GI-problemer, men det hadde egentlig ikke blitt karakterisert eller rapportert i litteraturen. "

Nå, den vanlige sebrafisken og James 'interesse for å karakterisere GI -problemstillinger innen autisme ser ut til å hjelpe til med å belyse det forvirrende problemet.

Ca en centimeter lang ved modenhet, sebrafisken er en verdifull modell for menneskelig sykdom fordi, bortsett fra å ha en lignende genetisk struktur som mennesker, den utvikler seg raskt og, til den andre uken i livet, er nesten helt gjennomsiktig. Det er da den begynner å utvikle de mørke stripene som den er oppkalt etter.

Den tidlige åpenheten, kombinert med en tilsynelatende iver for hva ungdommer anser som god mat, gjorde det mulig for James og Kozol å registrere hva som skjer når sebrafisk som mangler shank3 -genet fordøyd eggeplommer, som var fylt med små, fluorescerende grønne sporperler. Filmene viste tydelig at mutantfisken ikke bare hadde langsommere og mindre hyppige tarmkontraksjoner enn vanlig sebrafisk, men at de inntatte matpartiklene ble sittende fast i krysset mellom magen og tarmen i lengre perioder.

Årsaken kom som en overraskelse. I utgangspunktet, forskerne antok at shank3-mutasjonen på en eller annen måte skadet fiskens enteriske nervesystem-"hjernen" som styrer tarmen-men det var helt normalt. I stedet, forskerne fant at shank3-mutantene hadde drastisk færre serotoninproduserende celler enn deres villtyper.

"Det var definitivt et" Aha! " øyeblikk, "Sa James." Det åpner mye, når det gjelder å studere potensielle mekanismer for hvordan all denne dysmotiliteten skjer. Hvis vi kan finne ut av det, vi kan begynne å snakke om hva som er de riktige behandlingene, og hva som skal fikse dette-det er det virkelige spørsmålet. "

Svaret kan ligge i en fjern fremtid, men dette første avgjørende trinnet i å avdekke en biologisk årsak til autisme-relatert GI-lidelse er oppmuntrende for medlemmer av PMS-stiftelsen, som begynte som en familie støttegruppe i 1998, da 20 av de 23 familiene som da var kjent for å bli påvirket av en sletting eller mutasjon av kromosom 22 først møttes.

I dag, nesten 200 berørte familier fra hele verden deltar på stiftelsens møter, den siste ble holdt i Texas i fjor sommer. Det var da James presenterte UMs forskning på tarmdysmotilitet hos sebrafisk, som ikke bare vant konferansens forskningspris, men ga foreldre som Gail Fenton håp om en bedre fremtid for barna sine.

"Joannas magesmerter har vært en stor kilde til familiestress i 15 år, "Fenton skrev fra Australia om sin 36 år gamle datter." Hun er ofte bøyd på grunn av magesmerter. Hun gråter, til og med roper, når magen er vond. Hun vil alltid ha Phelan-McDermid syndrom, men livet hennes, og livene til andre som lider av disse komplekse GI -problemene, ville vært så mye lykkeligere uten disse negative tingene, og vi er så takknemlige for forskningen som kan føre til nyttige tiltak. "

Studien, Intestinal dysmotilitet i en sebrafisk (Danio rerio) shank3a; shank3b mutant modell av autisme, ble støttet av tilskudd fra National Institutes of Health's National Institute of Mental Health og Eunice Kennedy Shriver National Institute for Child Health and Human Development. I tillegg til Dallman, James, og Kozol, medforfatterne inkluderer Yuji Kajiwara, fra Seaver Autism Center for Research and Treatment ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai, New York; Adam L. Wahl og Emily C. Storrs, UM -studenter; Joseph D. Buxbaum, også fra Seaver Autism Center; Mason Klein, førsteamanuensis ved UMs fysiske institutt; og Baharak Moshiree, ved University of North Carolina's Division of Gastroenterology.

• Nytt prostatakreftspredningsverktøy har enestående nøyaktighet
• Tarmmikrober kan være knyttet til depresjon