El pez cebra ofrece una pista para aliviar el malestar gastrointestinal relacionado con el autismo

Investigadores de la Universidad de Miami han descubierto una pista en el tracto digestivo del humilde pez cebra que, Un día, podría ayudar a las personas en el espectro del autismo a aliviar uno de los síntomas más comunes pero menos estudiados de su trastorno:malestar gastrointestinal.

Al replicar una mutación en el pez cebra que causa una rara, condición genética relacionada con el autismo conocida como síndrome de Phelan-McDermid en humanos, los investigadores encontraron una reducción drástica en la cantidad de células que producen serotonina en el intestino del pez cebra mutante. Quizás mejor conocido como el estabilizador natural del estado de ánimo del cuerpo, la serotonina también inicia las contracciones que mueven los alimentos a través del sistema digestivo.

Publicado la semana pasada en la revista Autismo molecular , El estudio es el primero en mostrar que una mutación de un gen asociado al autismo en particular, SHANK3, hace que los alimentos se muevan a través del tracto digestivo a un ritmo anormalmente lento. Si bien el hallazgo se aplica al pez cebra, una especie de acuario de agua dulce común que comparte alrededor del 70 por ciento de sus genes con los humanos, podría explicar por qué muchas personas con un trastorno del espectro autista, y particularmente aquellos con síndrome de Phelan-McDermid (PMS), a menudo sufren episodios graves y perturbadores de estreñimiento, Diarrea, reflujo, y / o vómitos cíclicos.

Más importante, podría abrir la puerta a tratamientos que alivien tan desagradable gastrointestinal, o GI, síntomas.

"El hecho de que observemos una motilidad reducida en el tracto gastrointestinal de los peces con mutaciones shank3 probablemente se explica por la ausencia de estas células productoras de serotonina, y eso sugiere que si pudiéramos encontrar una manera de aumentar la motilidad, podríamos ayudar con el problema GI, "dijo la autora principal Julia Dallman, profesor asociado de biología cuyos estudios de laboratorio de la UM heredaron los trastornos del sistema nervioso al modelarlos en el pez cebra. "Un problema en el autismo en este momento es que muchos de los medicamentos que se administran a los niños con autismo para tratar sus problemas de comportamiento en realidad empeoran su función intestinal. Por lo tanto, al tener un modelo de función intestinal, podemos intentar encontrar tratamientos que no es peor ".

Dallman y dos de sus estudiantes de posgrado, David M. James y Robert A. Kozol, los primeros coautores del estudio, comenzó a modelar seriamente la angustia gastrointestinal en el pez cebra después de que fueron invitados a la reunión bienal de 2016 de la Fundación internacional del síndrome de Phelan-McDermid en Orlando. Allí escucharon relatos de primera mano de padres de niños nacidos con síndrome premenstrual que, causado por una deleción o mutación del gen SHANK3 al final del cromosoma 22, se caracteriza por discapacidades intelectuales de moderadas a severas y retrasos en el desarrollo, habla ausente o retrasada, disminución del tono muscular, y ataques epilépticos.

Todavía, a pesar de todos esos desafíos desalentadores, los padres a menudo expresan una profunda frustración por los problemas gastrointestinales de sus hijos, que afectó a diario su calidad de vida, a menudo haciendo rutinas e hitos ordinarios, como comer y aprender a ir al baño, extremadamente difícil.

"En ese tiempo, no se había publicado mucho sobre cuestiones de IG en nuestra comunidad, pero cuando escuchas a los padres siempre hablaban de lo preocupante que era, "dijo Geraldine Bliss, ex presidente del comité de apoyo a la investigación de la fundación. "Había toda una constelación de problemas, a veces diarrea, a veces estreñimiento, a veces alternando diarrea y estreñimiento, reflujo:todo tipo de problemas gastrointestinales, pero en realidad no se había caracterizado ni informado en la literatura ".

Ahora, el pez cebra común y el interés de James en caracterizar los problemas gastrointestinales en el autismo parecen destinados a ayudar a arrojar luz sobre el desconcertante problema.

Aproximadamente una pulgada de largo en la madurez, el pez cebra es un modelo valioso para las enfermedades humanas porque, además de tener una estructura genética similar a la de los humanos, se desarrolla rápidamente y, hasta su segunda semana de vida, es casi completamente transparente. Ahí es cuando comienza a desarrollar las reveladoras franjas oscuras por las que recibe su nombre.

Esa transparencia temprana junto con un celo aparente por lo que los jóvenes consideran comida deliciosa, permitió a James y Kozol registrar lo que sucede cuando el pez cebra que carece del gen shank3 digiere yemas de huevo de gallina, que fueron infundidos con pequeños, cuentas de seguimiento de color verde fluorescente. Las películas mostraron claramente que el pez mutante no solo tenía contracciones intestinales más lentas y menos frecuentes que el pez cebra normal, pero que las partículas de comida ingeridas se atascaron en la unión entre el estómago y el intestino durante períodos prolongados.

La razón fue una sorpresa. Inicialmente, los investigadores plantearon la hipótesis de que la mutación shank3 dañaba de alguna manera el sistema nervioso entérico del pez, el "cerebro" que controla el intestino, pero eso era perfectamente normal. En lugar de, los investigadores encontraron que los mutantes shank3 tenían drásticamente menos células productoras de serotonina que sus contrapartes de tipo salvaje.

"Definitivamente fue un '¡Ajá!' momento, "Dijo James." Se abre mucho, en términos de estudiar los posibles mecanismos de cómo está ocurriendo toda esta dismotilidad. Si podemos resolver eso, podemos empezar a hablar sobre cuáles son los tratamientos adecuados, y qué va a solucionar esto, esa es la verdadera pregunta ".

La respuesta puede estar en un futuro lejano pero este primer paso crucial para desentrañar una razón biológica de la angustia gastrointestinal relacionada con el autismo es alentador para los miembros de la fundación PMS, que comenzó como un grupo de apoyo familiar en 1998, cuando se conocieron por primera vez 20 de las 23 familias que se sabía que estaban afectadas por una deleción o mutación del cromosoma 22.

Hoy dia, cerca de 200 familias afectadas de todo el mundo asisten a las reuniones de la fundación, el último de los cuales se celebró en Texas el verano pasado. Fue entonces cuando James presentó la investigación de la UM sobre la dismotilidad intestinal en el pez cebra, que no solo ganó el premio de investigación de la conferencia, sino que dio a padres como Gail Fenton la esperanza de un futuro mejor para sus hijos.

"Los problemas de estómago de Joanna han sido una fuente importante de estrés familiar durante 15 años, "Fenton escribió desde Australia sobre su hija de 36 años". A menudo se encorva debido al dolor de estómago. Ella llora, incluso grita, cuando le duele la barriga. Ella siempre tendrá el síndrome de Phelan-McDermid pero su vida, y las vidas de otros pacientes con estos complejos problemas gastrointestinales, sería mucho más feliz sin estos negativos y estamos muy agradecidos por la investigación que puede conducir a intervenciones útiles ".

El estudio, Dismotilidad intestinal en un pez cebra (Danio rerio) shank3a; modelo mutante de autismo shank3b, recibió el apoyo de subvenciones del Instituto Nacional de Salud Mental de los Institutos Nacionales de Salud y del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver. Además de Dallman, Jaime, y Kozol, los coautores incluyen a Yuji Kajiwara, del Centro Seaver para la Investigación y el Tratamiento del Autismo en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York; Adam L. Wahl y Emily C. Storrs, Estudiantes universitarios de la UM; Joseph D. Buxbaum, también del Seaver Autism Center; Mason Klein, profesor asociado del Departamento de Física de la UM; y Baharak Moshiree, de la División de Gastroenterología de la Universidad de Carolina del Norte.

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