Zebravis biedt aanwijzing om gastro-intestinale klachten gerelateerd aan autisme te verlichten

Onderzoekers van de Universiteit van Miami hebben een aanwijzing ontdekt in het spijsverteringskanaal van de nederige zebravis die, op een dag, zou mensen in het autismespectrum kunnen helpen om een ​​van de meest voorkomende maar minst bestudeerde symptomen van hun aandoening te verlichten:gastro-intestinale klachten.

Door een mutatie bij de zebravis te repliceren die een zeldzame, autisme-gerelateerde genetische aandoening bekend als het Phelan-McDermid-syndroom bij mensen, de onderzoekers vonden een drastische vermindering van het aantal cellen dat serotonine produceert in de darm van de gemuteerde zebravis. Misschien beter bekend als de natuurlijke stemmingsstabilisator van het lichaam, serotonine initieert ook de weeën die voedsel door het spijsverteringsstelsel verplaatsen.

Vorige week gepubliceerd in het tijdschrift Moleculair autisme , de studie is de eerste die aantoont dat een mutatie van een bepaald autisme-geassocieerd gen, SCHACHT3, zorgt ervoor dat voedsel zich in een abnormaal langzaam tempo door het spijsverteringskanaal beweegt. Hoewel de bevinding van toepassing is op zebravissen, een veel voorkomende zoetwateraquariumsoort die ongeveer 70 procent van zijn genen deelt met mensen, het zou kunnen verklaren waarom veel mensen met een autismespectrumstoornis, en in het bijzonder die met het Phelan-McDermid-syndroom (PMS), hebben vaak last van ernstige en storende aanvallen van constipatie, diarree, reflux, en/of cyclisch braken.

Belangrijker, het zou de deur kunnen openen naar behandelingen die dergelijke onaangename gastro-intestinale, of GI, symptomen.

"Het feit dat we verminderde beweeglijkheid zien in het maagdarmkanaal van vissen met schacht3-mutaties wordt waarschijnlijk verklaard door de afwezigheid van deze serotonine-producerende cellen, en dat suggereert dat als we een manier kunnen vinden om de beweeglijkheid te vergroten, we misschien kunnen helpen met het GI-probleem, " zei senior auteur Julia Dallman, universitair hoofddocent biologie wiens UM-labstudies zenuwstelselaandoeningen hebben geërfd door ze te modelleren in zebravissen. "Een probleem bij autisme op dit moment is dat veel van de medicijnen die aan kinderen met autisme worden gegeven om hun gedragsproblemen aan te pakken, hun darmfunctie zelfs slechter maken. Dus door een model van darmfunctie te hebben, kunnen we proberen behandelingen te vinden die niet het erger."

Dallman en twee van haar afgestudeerde studenten, David M. James en Robert A. Kozol, de eerste co-auteurs van de studie, begon serieus met het modelleren van GI-nood bij zebravissen nadat ze waren uitgenodigd voor de tweejaarlijkse bijeenkomst van de internationale Phelan-McDermid Syndrome Foundation in 2016 in Orlando. Daar hoorden ze uit de eerste hand verhalen van ouders van kinderen geboren met PMS die, veroorzaakt door een deletie of mutatie van het SHANK3-gen aan het einde van chromosoom 22, wordt gekenmerkt door matige tot ernstige verstandelijke beperkingen en ontwikkelingsachterstanden, afwezige of vertraagde spraak, verminderde spierspanning, en epileptische aanvallen.

Nog, ondanks al die enorme uitdagingen, ouders uitten vaak hun diepe frustratie over de maag-darmproblemen van hun kind, die hun kwaliteit van leven dagelijks aantasten, vaak gewone routines en mijlpalen maken, zoals eten en zindelijkheidstraining, buitengewoon moeilijk.

"In die tijd, er was niet veel gepubliceerd over GI-problemen in onze gemeenschap, maar als je naar ouders luistert, praatten ze altijd over hoe verontrustend het was, " zei Geraldine Bliss, voormalig voorzitter van de onderzoeksondersteuningscommissie van de stichting." Er was een hele reeks problemen - soms diarree, soms constipatie, soms afwisselend diarree en constipatie, reflux - allerlei GI-problemen, maar het was niet echt gekarakteriseerd of gerapporteerd in de literatuur."

Nutsvoorzieningen, de gewone zebravis en James' interesse in het karakteriseren van GI-problemen bij autisme lijken voorbestemd om licht te werpen op het verwarrende probleem.

Ongeveer een centimeter lang op de vervaldag, de zebravis is een waardevol model voor menselijke ziekten omdat, afgezien van een genetische structuur die vergelijkbaar is met die van mensen, het ontwikkelt zich snel en tot de tweede levensweek, is bijna volledig transparant. Dat is wanneer het de veelbetekenende donkere strepen begint te ontwikkelen waarvoor het is genoemd.

Die vroege transparantie, in combinatie met een schijnbare ijver voor wat jongeren als lekker eten beschouwen, stelde James en Kozol in staat om vast te leggen wat er gebeurt als zebravissen zonder het schacht3-gen kippeneigeel verteren, die waren doordrenkt met kleine, fluorescerende groene volgkralen. De films toonden duidelijk aan dat de gemuteerde vis niet alleen langzamere en minder frequente darmcontracties had dan normale zebravissen, maar dat de ingenomen voedseldeeltjes voor langere tijd vast kwamen te zitten in de verbinding tussen de maag en de darm.

De reden kwam als een verrassing. aanvankelijk, de onderzoekers veronderstelden dat de shank3-mutatie op de een of andere manier het enterische zenuwstelsel van de vis beschadigde - het "brein" dat de darm bestuurt - maar dat was volkomen normaal. In plaats daarvan, de onderzoekers ontdekten dat de shank3-mutanten drastisch minder serotonine-producerende cellen hadden dan hun wild-type tegenhangers.

"Het was absoluut een 'Aha!' moment, "James zei. "Het opent veel, in termen van het bestuderen van mogelijke mechanismen voor hoe al deze dysmotiliteit zich voordoet. Als we dat kunnen achterhalen, we kunnen beginnen te praten over wat de juiste behandelingen zijn, en wat gaat dit oplossen - dat is de echte vraag."

Het antwoord ligt misschien in de verre toekomst, maar deze eerste cruciale stap in het ontrafelen van een biologische reden voor autisme-gerelateerde GI-problemen is bemoedigend voor leden van de PMS-stichting, die in 1998 begon als een gezinsondersteuningsgroep, toen 20 van de 23 families waarvan toen bekend was dat ze waren getroffen door een deletie of mutatie van chromosoom 22 elkaar voor het eerst ontmoetten.

Vandaag, bijna 200 getroffen families van over de hele wereld wonen de bijeenkomsten van de stichting bij, waarvan de laatste afgelopen zomer in Texas werd gehouden. Toen presenteerde James UM's onderzoek naar darmdysmotiliteit bij zebravissen, die niet alleen de onderzoeksprijs van de conferentie won, maar ook ouders als Gail Fenton hoop gaf op een betere toekomst voor hun kinderen.

"Joanna's buikproblemen zijn al 15 jaar een belangrijke bron van stress in het gezin, Fenton schreef vanuit Australië over haar 36-jarige dochter. 'Ze zit vaak voorovergebogen vanwege buikpijn. Ze huilt, schreeuwt zelfs, als haar buik pijnlijk is. Ze zal altijd het Phelan-McDermid-syndroom hebben, maar haar leven, en het leven van lotgenoten met deze complexe GI-problemen, zou zoveel gelukkiger zijn zonder deze negatieven en we zijn zo erg dankbaar voor het onderzoek dat kan leiden tot nuttige interventies."

De studie, Intestinale dysmotiliteit in een zebravis (Danio rerio) shank3a;shank3b mutant model van autisme, werd ondersteund door subsidies van het National Institutes of Health's National Institute of Mental Health en Eunice Kennedy Shriver National Institute for Child Health and Human Development. Naast Dalman, Jacobus, en Kozol, de co-auteurs zijn onder meer Yuji Kajiwara, van het Seaver Autism Centre for Research and Treatment aan de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï, New York; Adam L. Wahl en Emily C. Storrs, UM-studenten; Joseph D. Buxbaum, ook van het Seaver Autism Center; metselaar Klein, universitair hoofddocent bij de afdeling Natuurkunde van de UM; en Baharak Moshiree, van de afdeling gastro-enterologie van de Universiteit van North Carolina.

• Nieuwe voorspellingstool voor prostaatkanker heeft een ongeëvenaarde nauwkeurigheid
• Darmbacteriën kunnen in verband worden gebracht met depressie