Forskare upptäcker nya molekylära drivkrafter för Parkinsons sjukdom

Forskare vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai har avslöjat nya molekylära drivkrafter för Parkinsons sjukdom med hjälp av en sofistikerad statistisk teknik som kallas multiscale gen network analysis (MGNA). Teamet kunde också avgöra hur dessa molekylära drivkrafter påverkar funktionerna hos gener som är involverade i sjukdomen. Resultaten, som kan peka på potentiella nya behandlingar, publicerades idag i Naturkommunikation .

Vissa fall av Parkinsons orsakas direkt av genetiska mutationer, men dessa fall är sällsynta. Cirka 80 procent av fallen har ingen känd orsak, och även om det finns några gener som kan öka individens risk att utveckla sjukdomen något, de biologiska effekterna av dessa gener är fortfarande oklara.

"Denna studie erbjuder ett nytt sätt att förstå de flesta fall av Parkinsons, "sade Bin Zhang, Doktorsexamen, Professor i genetik och genomvetenskap vid Icahn Institute for Data Science and Genomic Technology och direktör för Mount Sinai Center for Transformative Disease Modeling vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai. "Strategin avslöjar inte bara nya drivrutiner, men det belyser också det funktionella sammanhanget för de kända riskfaktorgenerna för Parkinsons sjukdom. "

Dr Zhang och hans team utvecklade ursprungligen MGNA -metoden för att undersöka molekylära mekanismer för Alzheimers sjukdom. Sedan studien publicerades för ungefär sex år sedan, de har förbättrat tekniken avsevärt genom finansiering från National Institutes of Health (NIH)/National Institute on Aging (NIA) Accelerating Medicines Partnership - Alzheimers Disease (https:/ / www. nia. nih. regering/ forskning/ amp-ad) (AMP-AD) -programmet och har tillämpat det på en mängd komplexa sjukdomar från Alzheimers till cancer. Strategin tar hänsyn till genetiska, epigenetisk, transkriptom, patologisk, och kliniska data från en stor pool av vävnadsprover och identifierar länkar mellan dem.

Denna multiskala nätverksanalys är ett kraftfullt sätt att dissekera molekylära mekanismer för komplexa sjukdomar som Alzheimers. Det är spännande att se att AMP-AD kan ge nya mekanistiska insikter om Parkinsons sjukdom som kan leda till nya terapeutiska möjligheter. "

Suzana Petanceska, Doktorsexamen, programdirektör för AMP-AD Target Discovery-programmet vid NIA, som medfinansierade studien

Tyvärr, det finns inga genuttrycksdatauppsättningar baserade på ett tillräckligt stort antal informativa hjärnprover från Parkinsons patienter för att det kraftfulla MGNA ska vara effektivt. Istället, forskarna kombinerade data från åtta olika studier som inkluderade postmortem-analyser av substantia nigra-den del av hjärnan som drabbats mest av Parkinsons sjukdom. Detta gav laget en större datamängd från totalt 83 patienter, som de sedan jämförde med 70 kontroller som inte hade Parkinson.

Tillämpa MGNA på den kombinerade datamängden, forskarna identifierade ett antal nyckelregulatorer för de gennätverk som aldrig tidigare hade associerats med sjukdomen.

Nästa, de gick ihop med Zhenyu Yue, Doktorsexamen, Professor i neurologi och neurovetenskap vid Icahn School of Medicine och chef för grundläggande och translationell forskning i rörelsestörningar, vars arbete stöds av NIH Udall Centres of Excellence for Parkinsons Disease Research, att experimentellt validera resultaten hos möss. De valde att testa effekterna av STMN2, en gen som analysen identifierade som en nyckelregulator för Parkinsons molekylära nätverk. Genen uttrycks normalt i neuroner som producerar dopamin, en signalsubstans som är utarmad i substantia nigra hos Parkinsons patienter.

För att testa dess inflytande på Parkinsons sjukdom, Dr Yue och hans team slog ner STMN2 -genen i substantia nigra hos mössen. RNA -sekvensering visade att minskning av STMN2 ledde till uppreglering av nio gener som tidigare hade associerats med sjukdomen. Mössen utvecklade Parkinsons liknande patologier som degeneration av dopaminerga neuroner i substantia nigra och en ökning av koncentrationen av det toxiska, modifierat a-synukleinprotein, båda anses vara kännetecknen för sjukdomen. Dessutom, mössen kämpade med motoriska uppgifter som att upprätthålla balansen på en stav, indikerar avbrott i deras motorfunktionskontroll.

Trots det faktum att teamet kunde skapa en tillräckligt stor urvalsstorlek för att tillämpa den multiskala nätverksanalysen, forskarna betonade att 83 patienter fortfarande är ett relativt litet antal och resultaten bör valideras i större studier. Fortfarande, "Arbetet öppnar en ny väg för att studera sjukdomen, "sa Dr Yue." De nya gener som vi identifierade tyder på att nya vägar bör betraktas som potentiella mål för läkemedelsutveckling, särskilt för idiopatiska Parkinsons fall. "

• Forskare vänder sig till äldre behandlingsmetoder för nya hälsoutmaningar
• Ammoniaknivåer styr inte klinisk hantering av hepatisk encefalopati hos cirrotiska patienter