Gli scienziati scoprono nuovi fattori molecolari del morbo di Parkinson

Gli scienziati della Icahn School of Medicine del Monte Sinai hanno scoperto nuovi fattori molecolari della malattia di Parkinson utilizzando una sofisticata tecnica statistica chiamata analisi della rete genica multiscala (MGNA). Il team è stato anche in grado di determinare in che modo questi fattori molecolari influiscono sulle funzioni dei geni coinvolti nella malattia. I risultati, che possono indicare potenziali nuovi trattamenti, sono stati pubblicati oggi in Comunicazioni sulla natura .

Alcuni casi di Parkinson sono causati direttamente da mutazioni genetiche, ma questi casi sono rari. Circa l'80% dei casi non ha una causa nota, e sebbene ci siano alcuni geni che possono aumentare leggermente il rischio di un individuo di sviluppare la malattia, gli impatti biologici di questi geni rimangono poco chiari.

"Questo studio offre un nuovo approccio per comprendere la maggior parte dei casi di Parkinson, "ha detto Bin Zhang, dottorato di ricerca, Professore di Genetica e Scienze Genomiche presso l'Icahn Institute for Data Science and Genomic Technology e Direttore del Mount Sinai Center for Transformative Disease Modeling presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai. "La strategia non solo rivela nuovi driver, ma chiarisce anche il contesto funzionale dei noti geni del fattore di rischio del morbo di Parkinson".

Il dottor Zhang e il suo team hanno originariamente sviluppato il metodo MGNA per ricercare i meccanismi molecolari della malattia di Alzheimer. Da quando quello studio è stato pubblicato circa sei anni fa, hanno notevolmente migliorato la tecnica grazie ai finanziamenti del National Institutes of Health (NIH)/National Institute on Aging (NIA) Accelerating Medicines Partnership - Alzheimer's Disease (https:/ / www. nia. NIH. governo/ ricerca/ amp-ad) (AMP-AD) e lo hanno applicato a una varietà di malattie complesse, dall'Alzheimer al cancro. La strategia tiene conto della genetica, epigenetico, trascrittomica, patologico, e dati clinici da un ampio pool di campioni di tessuto e identifica i collegamenti tra di essi.

Questo approccio di analisi di rete multiscala è un modo potente per sezionare i meccanismi molecolari di malattie complesse come l'Alzheimer. È emozionante vedere che l'AMP-AD può fornire nuove intuizioni meccanicistiche alla malattia di Parkinson che potrebbero portare a nuove opportunità terapeutiche".

Suzana Petanceska, dottorato di ricerca, direttore del programma del programma AMP-AD Target Discovery presso la NIA, che ha cofinanziato lo studio

Sfortunatamente, non ci sono set di dati di espressione genica basati su un numero sufficientemente grande di campioni di cervello informativi da pazienti di Parkinson perché il potente MGNA sia efficace. Anziché, i ricercatori hanno combinato i dati di otto diversi studi che includevano analisi post mortem della substantia nigra, la parte del cervello più colpita dal morbo di Parkinson. Ciò ha fornito al team un set di dati più ampio da un totale di 83 pazienti, che hanno poi confrontato con 70 controlli che non avevano il Parkinson.

Applicando MGNA al set di dati combinato, gli scienziati hanno identificato una serie di regolatori chiave delle reti di geni che non erano mai stati associati alla malattia.

Prossimo, hanno collaborato con Zhenyu Yue, dottorato di ricerca, Professore di Neurologia e Neuroscienze presso la Icahn School of Medicine e Direttore della Ricerca di base e traslazionale sui disturbi del movimento, il cui lavoro è supportato dai centri di eccellenza NIH Udall per la ricerca sulla malattia di Parkinson, validare sperimentalmente i risultati nei topi. Hanno scelto di testare gli effetti di STMN2, un gene che l'analisi ha identificato come un regolatore chiave della rete molecolare del Parkinson. Il gene è normalmente espresso nei neuroni che producono dopamina, un neurotrasmettitore che è impoverito nella substantia nigra dei malati di Parkinson.

Per testare la sua influenza sulla malattia di Parkinson, Il dottor Yue e il suo team hanno abbattuto il gene STMN2 nella substantia nigra dei topi. Il sequenziamento dell'RNA ha mostrato che la riduzione di STMN2 ha portato alla sovraregolazione di nove geni che erano stati precedentemente associati alla malattia. I topi hanno sviluppato patologie simili al Parkinson come la degenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra e un aumento della concentrazione del tossico, proteina α-sinucleina modificata, entrambi i quali sono considerati segni distintivi della malattia. Inoltre, i topi hanno lottato con compiti motori come mantenere l'equilibrio su un'asta, indicativo dell'interruzione del loro controllo della funzione motoria.

Nonostante il fatto che il team sia stato in grado di creare una dimensione del campione sufficientemente ampia per applicare l'analisi di rete multiscala, i ricercatori hanno sottolineato che 83 pazienti sono ancora un numero relativamente piccolo e che i risultati dovrebbero essere convalidati in studi più ampi. Ancora, "Il lavoro apre una nuova strada per lo studio della malattia, " ha detto il dottor Yue. "I nuovi geni che abbiamo identificato suggeriscono che nuovi percorsi dovrebbero essere considerati come potenziali bersagli per lo sviluppo di farmaci, in particolare per i casi di Parkinson idiopatico".

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