Forskere opdager nye molekylære drivere til Parkinsons sygdom

Forskere ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai har afsløret nye molekylære drivkræfter for Parkinsons sygdom ved hjælp af en sofistikeret statistisk teknik kaldet multiscale gen -netværksanalyse (MGNA). Teamet var også i stand til at bestemme, hvordan disse molekylære drivere påvirker funktionerne af gener involveret i sygdommen. Resultaterne, som kan pege på potentielle nye behandlinger, blev offentliggjort i dag i Naturkommunikation .

Nogle tilfælde af Parkinsons er direkte forårsaget af genetiske mutationer, men disse tilfælde er sjældne. Cirka 80 procent af tilfældene har ingen kendt årsag, og selvom der er nogle gener, der kan øge en persons risiko for at udvikle sygdommen lidt, de biologiske virkninger af disse gener er stadig uklare.

"Denne undersøgelse tilbyder en ny tilgang til at forstå de fleste tilfælde af Parkinsons, "sagde Bin Zhang, Ph.d., Professor i genetik og genomisk videnskab ved Icahn Institute for Data Science and Genomic Technology og direktør for Mount Sinai Center for Transformative Disease Modeling ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai. "Strategien afslører ikke kun nye drivere, men det belyser også den funktionelle kontekst for de kendte risikofaktorgener for Parkinsons sygdom. "

Dr. Zhang og hans team udviklede oprindeligt MGNA -metoden til at undersøge de molekylære mekanismer ved Alzheimers sygdom. Siden undersøgelsen blev offentliggjort for omkring seks år siden, de har forbedret teknikken betydeligt gennem finansiering fra National Institutes of Health (NIH)/National Institute on Aging (NIA) Accelerating Medicines Partnership - Alzheimers Disease (https:/ / www. nia. NIH. gov/ forskning/ amp-ad) (AMP-AD) -programmet og har anvendt det på en række komplekse sygdomme fra Alzheimers til kræft. Strategien tager højde for genetisk, epigenetisk, transkriptomisk, patologisk, og kliniske data fra en stor pulje af vævsprøver og identificerer forbindelser mellem dem.

Denne multikanale netværksanalysetilgang er en kraftfuld måde at dissekere de molekylære mekanismer ved komplekse sygdomme som Alzheimers. Det er spændende at se, at AMP-AD kan give ny mekanistisk indsigt i Parkinsons sygdom, der kan føre til nye terapeutiske muligheder. "

Suzana Petanceska, Ph.d., programdirektør for AMP-AD Target Discovery-programmet på NIA, som medfinansierede undersøgelsen

Desværre, der er ingen genekspressionsdatasæt baseret på et tilstrækkeligt stort antal informative hjerneprøver fra Parkinsons patienter til, at det kraftfulde MGNA er effektivt. I stedet, forskerne kombinerede data fra otte forskellige undersøgelser, der omfattede postmortem analyser af substantia nigra-den del af hjernen, der er mest påvirket af Parkinsons sygdom. Dette gav teamet et større datasæt fra i alt 83 patienter, som de derefter sammenlignede med 70 kontroller, der ikke havde Parkinson.

Anvendelse af MGNA til det kombinerede datasæt, forskerne identificerede en række centrale regulatorer af de genetiske netværk, der aldrig før havde været forbundet med sygdommen.

Næste, de gik sammen med Zhenyu Yue, Ph.d., Professor i neurologi og neurovidenskab ved Icahn School of Medicine og direktør for grundlæggende og translationel forskning i bevægelsesforstyrrelser, hvis arbejde støttes af NIH Udall Centres of Excellence for Parkinsons sygdomsforskning, at eksperimentelt validere fundene hos mus. De valgte at teste virkningerne af STMN2, et gen, som analysen identificerede som en nøgleregulator for Parkinsons molekylære netværk. Genet udtrykkes normalt i neuroner, der producerer dopamin, en neurotransmitter, der er udtømt i substantia nigra af Parkinsons patienter.

For at teste dens indflydelse på Parkinsons sygdom, Dr. Yue og hans team slog STMN2 -genet ned i substantia nigra af musene. RNA -sekventering viste, at reduktion af STMN2 førte til opregulering af ni gener, der tidligere havde været forbundet med sygdommen. Musene udviklede Parkinsons-lignende patologier såsom degeneration af dopaminerge neuroner i substantia nigra og en stigning i koncentrationen af ​​det giftige, modificeret α-synuclein-protein, som begge betragtes som kendetegnende for sygdommen. Derudover musene kæmpede med motoriske opgaver såsom at opretholde balancen på en stang, tegn på afbrydelse af deres motorfunktionskontrol.

På trods af at teamet var i stand til at oprette en stor nok stikprøvestørrelse til at anvende den multiscale netværksanalyse, forskerne understregede, at 83 patienter stadig er et relativt lille antal, og resultaterne bør valideres i større undersøgelser. Stadig, "Arbejdet åbner op for en ny vej til undersøgelse af sygdommen, "sagde Dr. Yue." De nye gener, vi identificerede, tyder på, at nye veje bør betragtes som potentielle mål for lægemiddeludvikling, især for idiopatiske Parkinsons tilfælde. "

• Forskere vender sig til ældre behandlingsmetoder for nye sundhedsmæssige udfordringer
• Ammoniakniveauer er ikke vejledende for klinisk behandling af hepatisk encefalopati hos cirrotiske patienter