Cientistas descobrem novos fatores moleculares para a doença de Parkinson

Cientistas da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai descobriram novos impulsionadores moleculares da doença de Parkinson usando uma técnica estatística sofisticada chamada análise de rede de genes multiescala (MGNA). A equipe também foi capaz de determinar como esses impulsores moleculares impactam as funções dos genes envolvidos na doença. Os resultados, o que pode apontar para novos tratamentos potenciais, foram publicados hoje em Nature Communications .

Alguns casos de Parkinson são causados ​​diretamente por mutações genéticas, mas esses casos são raros. Aproximadamente 80 por cento dos casos não têm causa conhecida, e embora existam alguns genes que podem aumentar ligeiramente o risco de um indivíduo de desenvolver a doença, os impactos biológicos desses genes permanecem obscuros.

"Este estudo oferece uma nova abordagem para a compreensão da maioria dos casos de Parkinson, "disse Bin Zhang, PhD, Professor de Genética e Ciências Genômicas no Instituto Icahn de Ciência de Dados e Tecnologia Genômica e Diretor do Centro Mount Sinai para Modelagem de Doenças Transformativas na Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai. "A estratégia não revela apenas novos direcionadores, mas também elucida o contexto funcional dos genes conhecidos do fator de risco da doença de Parkinson. "

Dr. Zhang e sua equipe desenvolveram originalmente o método MGNA para pesquisar os mecanismos moleculares da doença de Alzheimer. Desde que esse estudo foi publicado há cerca de seis anos, eles melhoraram significativamente a técnica por meio de financiamento do National Institutes of Health (NIH) / National Institute on Aging (NIA) Accelerating Medicines Partnership - Alzheimer's Disease (https:/ / www. nia. NIH. gov / pesquisar/ amp-ad) (AMP-AD) e aplicou-o a uma variedade de doenças complexas, de Alzheimer ao câncer. A estratégia leva em conta a genética, epigenético, transcriptômica, patológico, e dados clínicos de um grande pool de amostras de tecido e identifica ligações entre eles.

Essa abordagem de análise de rede multiescala é uma maneira poderosa de dissecar os mecanismos moleculares de doenças complexas como o mal de Alzheimer. É empolgante ver que o AMP-AD pode fornecer novos insights mecanicistas para a doença de Parkinson que podem levar a novas oportunidades terapêuticas. "

Suzana Petanceska, PhD, diretor de programa do programa AMP-AD Target Discovery no NIA, que co-financiou o estudo

Infelizmente, não há conjuntos de dados de expressão gênica baseados em um número suficientemente grande de amostras cerebrais informativas de pacientes com Parkinson para que o poderoso MGNA seja eficaz. Em vez de, os pesquisadores combinaram dados de oito estudos diferentes que incluíram análises post mortem da substância negra - a parte do cérebro mais afetada pela doença de Parkinson. Isso deu à equipe um conjunto de dados maior de um total de 83 pacientes, que então compararam com 70 controles que não tinham Parkinson.

Aplicando MGNA ao conjunto de dados combinado, os cientistas identificaram vários reguladores-chave das redes de genes que nunca antes haviam sido associados à doença.

Próximo, eles se juntaram a Zhenyu Yue, PhD, Professor de Neurologia e Neurociência na Escola de Medicina Icahn e Diretor de Pesquisa Básica e Translacional em Distúrbios do Movimento, cujo trabalho é apoiado pelos Centros de Excelência para Pesquisa da Doença de Parkinson do NIH Udall, para validar experimentalmente os resultados em ratos. Eles escolheram testar os efeitos do STMN2, um gene que a análise identificou como um regulador chave da rede molecular do Parkinson. O gene é normalmente expresso em neurônios que produzem dopamina, um neurotransmissor que está esgotado na substância negra dos pacientes com Parkinson.

Para testar sua influência na doença de Parkinson, Dr. Yue e sua equipe derrubaram o gene STMN2 na substância negra dos camundongos. O sequenciamento de RNA mostrou que a redução de STMN2 levou à regulação positiva de nove genes que haviam sido anteriormente associados à doença. Os camundongos desenvolveram patologias semelhantes ao Parkinson, como degeneração de neurônios dopaminérgicos na substância negra e um aumento na concentração do tóxico, proteína α-sinucleína modificada, ambos os quais são considerados marcas registradas da doença. Adicionalmente, os ratos lutaram com tarefas motoras, como manter o equilíbrio em uma haste, indicativo da interrupção de seu controle de função motora.

Apesar do fato de que a equipe foi capaz de criar um tamanho de amostra grande o suficiente para aplicar a análise de rede multiescala, os pesquisadores enfatizaram que 83 pacientes ainda é um número relativamente pequeno e os resultados devem ser validados em estudos maiores. Ainda, “O trabalho abre um novo caminho para o estudo da doença, "disse o Dr. Yue." Os novos genes que identificamos sugerem que novas vias devem ser consideradas como alvos potenciais para o desenvolvimento de drogas, particularmente para casos de Parkinson idiopático. "

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