Wissenschaftler entdecken neue molekulare Treiber der Parkinson-Krankheit

Wissenschaftler der Icahn School of Medicine am Mount Sinai haben mithilfe einer ausgeklügelten statistischen Technik namens Multiscale Gene Network Analysis (MGNA) neue molekulare Ursachen der Parkinson-Krankheit entdeckt. Das Team konnte auch bestimmen, wie sich diese molekularen Treiber auf die Funktionen von Genen auswirken, die an der Krankheit beteiligt sind. Die Ergebnisse, die auf potenzielle neue Behandlungen hinweisen können, wurden heute veröffentlicht in Naturkommunikation .

Einige Fälle von Parkinson werden direkt durch genetische Mutationen verursacht, aber diese Fälle sind selten. Etwa 80 Prozent der Fälle haben keine bekannte Ursache, und obwohl es einige Gene gibt, die das Risiko einer Person, an der Krankheit zu erkranken, leicht erhöhen können, die biologischen Auswirkungen dieser Gene bleiben unklar.

„Diese Studie bietet einen neuartigen Ansatz, um die Mehrheit der Parkinson-Fälle zu verstehen. “ sagte Bin Zhang, Doktortitel, Professor für Genetik und Genomwissenschaften am Icahn Institute for Data Science and Genomic Technology und Direktor des Mount Sinai Center for Transformative Disease Modeling an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai. „Die Strategie offenbart nicht nur neue Treiber, aber es verdeutlicht auch den funktionellen Kontext der bekannten Risikofaktorgene für die Parkinson-Krankheit."

Dr. Zhang und sein Team haben die MGNA-Methode ursprünglich entwickelt, um die molekularen Mechanismen der Alzheimer-Krankheit zu erforschen. Da diese Studie vor etwa sechs Jahren veröffentlicht wurde, Sie haben die Technik durch die Finanzierung durch die National Institutes of Health (NIH)/National Institute on Aging (NIA) Accelerating Medicines Partnership - Alzheimer's Disease (https:/ / www. ni. NIH. Regierung/ Forschung/ amp-ad) (AMP-AD) und haben es auf eine Vielzahl komplexer Krankheiten von Alzheimer bis Krebs angewendet. Die Strategie berücksichtigt genetische, epigenetisch, transkriptomische, pathologisch, und klinischen Daten aus einem großen Pool von Gewebeproben und identifiziert Verbindungen zwischen ihnen.

Dieser Multiskalen-Netzwerkanalyse-Ansatz ist eine leistungsstarke Methode, um die molekularen Mechanismen komplexer Krankheiten wie Alzheimer zu analysieren. Es ist spannend zu sehen, dass AMP-AD neue mechanistische Erkenntnisse zur Parkinson-Krankheit liefern kann, die zu neuen therapeutischen Möglichkeiten führen könnten."

Suzana Petanceska, Doktortitel, Programmdirektor des AMP-AD Target Discovery Programms an der NIA, die die Studie mitfinanziert haben

Bedauerlicherweise, Es gibt keine Genexpressionsdatensätze, die auf einer ausreichend großen Anzahl aussagekräftiger Gehirnproben von Parkinson-Patienten basieren, um die wirksame MGNA zu nutzen. Stattdessen, Die Forscher kombinierten Daten aus acht verschiedenen Studien, die postmortale Analysen der Substantia nigra – des am stärksten von der Parkinson-Krankheit betroffenen Teils des Gehirns – umfassten. Dadurch erhielt das Team einen größeren Datensatz von insgesamt 83 Patienten, die sie dann mit 70 Kontrollen verglichen, die keine Parkinson-Krankheit hatten.

Anwenden von MGNA auf den kombinierten Datensatz, Die Wissenschaftler identifizierten eine Reihe von Schlüsselregulatoren der Gennetzwerke, die noch nie zuvor mit der Krankheit in Verbindung gebracht wurden.

Nächste, Sie haben sich mit Zhenyu Yue zusammengetan, Doktortitel, Professor für Neurologie und Neurowissenschaften an der Icahn School of Medicine und Direktor für Grundlagen- und Translationale Forschung bei Bewegungsstörungen, deren Arbeit von den NIH Udall Centers of Excellence for Parkinson’s Disease Research unterstützt wird, die Ergebnisse an Mäusen experimentell zu validieren. Sie entschieden sich, die Auswirkungen von STMN2 zu testen, ein Gen, das die Analyse als Schlüsselregulator des molekularen Netzwerks von Parkinson identifizierte. Das Gen wird normalerweise in Neuronen exprimiert, die Dopamin produzieren. ein Neurotransmitter, der in der Substantia nigra von Parkinson-Patienten erschöpft ist.

Um seinen Einfluss auf die Parkinson-Krankheit zu testen, Dr. Yue und sein Team haben das STMN2-Gen in der Substantia nigra der Mäuse ausgeschaltet. Die RNA-Sequenzierung zeigte, dass die Reduktion von STMN2 zu einer Hochregulierung von neun Genen führte, die zuvor mit der Krankheit in Verbindung gebracht wurden. Die Mäuse entwickelten Parkinson-ähnliche Pathologien wie die Degeneration dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra und eine Erhöhung der Konzentration des toxischen, modifiziertes α-Synuclein-Protein, beide gelten als Kennzeichen der Krankheit. Zusätzlich, die Mäuse kämpften mit motorischen Aufgaben wie dem Halten des Gleichgewichts auf einer Stange, ein Hinweis auf die Störung ihrer motorischen Funktionskontrolle.

Trotz der Tatsache, dass das Team in der Lage war, eine ausreichend große Stichprobengröße zu erstellen, um die Multiskalen-Netzwerkanalyse anzuwenden, Die Forscher betonten, dass 83 Patienten immer noch eine relativ kleine Zahl sind und die Ergebnisse in größeren Studien validiert werden sollten. Immer noch, "Die Arbeit eröffnet einen neuen Weg zur Erforschung der Krankheit, " sagte Dr. Yue. "Die neuen Gene, die wir identifiziert haben, legen nahe, dass neue Wege als potenzielle Ziele für die Arzneimittelentwicklung in Betracht gezogen werden sollten. insbesondere bei idiopathischen Parkinson-Fällen."

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