Studie avslöjar ny överhörning mellan tarmmikrober och utveckling av tymiska celler

Nyfödda möter unika immunologiska utmaningar direkt efter födseln. När de lämnar en relativt steril fostermiljö, de utsätts plötsligt för en mängd främmande antigener, vars största börda är i form av mikrobiota som nyligen koloniserat mag -tarmkanalen.

Dessa snabbt förökande utländska inkräktare representerar, överlägset, det största hotet mot det neonatala immunsystemet, som måste känna igen och klassificera dessa organismer som godartade, kommensal eller patogen.

Forskning visar att effektiv "överhörning" eller kommunikation mellan tidiga mikrober och slemhinnes immunceller är avgörande för bildandet av friska mikrobiella samhällen och främjande av ett väl fungerande immunsystem.

Immunsystemets celler som deltar i slemhinnans immunitet utvecklas i ett organ som kallas tymus som ligger under bröstbenet ovanför hjärtat. Tills nu, det har varit oklart om tarmmikrober påverkar utvecklingen av dessa celler i thymus i tidigt liv.

Forskare vid Mucosal and Immunology Biology Research Center (MIBRC) vid Massachusetts General Hospital rapporterar nu att tarmmikrober reglerar utvecklingen av specialiserade immunceller i thymus som spelar en avgörande roll för slemhinnetolerans.

Resultaten av deras omfattande forskning publicerades i Förfaranden från National Academy of Scienc e, USA den här veckan. Nitya Jain, Doktorsexamen, och kollegor fokuserade sina studier på en delmängd av immunceller som uttrycker transkriptionsfaktorn PLZF.

Dessa celler, kallas kollektivt medfödda och medfödda lymfocyter, fungerar normalt vid tarmslemhinnebarriärgränssnittet och ger immunskydd vid slemhinneställen.

För att studera utvecklingen av dessa immunceller i samband med tarmmikrober, forskare monokloniserade bakteriefria möss med en modell mänsklig kommensal, Bacteroides fragilis, och visade att denna enda art av bakterier kunde återställa utvecklingen av PLZF+ medfödda och medfödda-liknande lymfocyter i thymus hos spädbarnsmöss.

I ytterligare proof-of-concept-studier, de visade att en mutant B. fragilis som saknade uttryck för polysackarid A (PSA) inte kunde göra detsamma, tyder på att specifika mikrobiella antigener kan reglera denna utvecklingsprocess i tidigt liv.

Ett liknande underskott i dessa celler observerades hos mutanta möss som saknade uttryck för Toll -liknande receptor 2, en receptor som känner igen bakterier och bakteriekomponenter, inklusive B. fragilis PSA, att initiera värdskyddande immunsvar.

För att förstå hur detta mikrobiella budskap levererades till utvecklande tymiska celler, Jains grupp använde en ny musmodell för att spåra migrering av celler från tjocktarmen till thymus.

Fotokonverteringsstrategin, utvecklad med hjälp av MGH:s Guillermo "Gary" Tearneys grupp vid Wellman Center for Photomedicine, framhölls i Journal of Visualized Experiments 2018.

Forskare visade att en klass av antigenpresenterande celler som kallas plasmacytoida dendritiska celler (pDC) är präglade av tarmmikrober och migrerar från tarmen till thymus i tidigt liv för att reglera utvecklingen av tymiska lymfocyter.

För första gången, Jains grupp har avslöjat "en ny kommunikation mellan tarmmikrober och utvecklande celler i thymus, "säger Jain." Det formar immunens "repertoar" i tidiga liv och påverkar hur värden kommer att reagera på sjukdomar under hela livslängden. "

Den obalanserade utvecklingen av ett spädbarns tarmmikrobiom antas spela en roll i sjukdomsutvecklingen senare i livet. Störa mikrobiota i spädbarn genom antibiotika eller kost, till exempel, har kopplats till ökad risk för allergier, astma och autoimmuna sjukdomar inklusive celiaki och inflammatorisk tarmsjukdom (IBD).

Jains grupp visar en mekanistisk grund för denna observation. De visar att tymiska PLZF+ -celler inte utvecklades effektivt hos möss behandlade med bredspektrumantibiotika i tidigt liv, men möss som behandlades under senare liv skonades.

Jain säger att det "tycktes vara ett tidigt fönster när utvecklingen av immunceller i thymus var särskilt mottagliga för mikrobiellt inflytande."

Dessutom, studien visar att mikrobeinducerad förändrad utveckling av tymiska medfödda och medfödda celler i tidigt liv kvarstår i vuxen ålder och leder till ökad mottaglighet för experimentell kolit.

Viktigt, sjukdomens svårighetsgrad kan dämpas genom överföring av PLZF+ -celler från möss som utvecklats med normal mikrobiota i tidigt liv, säger Jain.

Hon tillägger, "Detta har betydande konsekvenser för utformningen av strategier för att behandla autoimmuna sjukdomar som IBD. Våra studier pekar på en tidigare outforskad väg som kan utvecklas som en adoptiv cellterapi för patienter."

MIBRC:s chef Alessio Fasano, MD konstaterar att växande bevis visar att tidig utveckling av ett hälsosamt immunstatus kräver en idealisk symbiotisk relation mellan utvecklande spädbarn och deras gemenskap av mikroorganismer.

Hur vi "väljer" vårt ideala mikrobiom för att lära vårt immunsystem att försvara oss snarare än att skada oss är fortfarande ett stort frågetecken. Nitya och hennes grupp-för första gången-har belyst de mycket tidiga mekanismer som ansvarar för att upprätta ett hälsosamt förhållande mellan den mänskliga värden och mikrobiomet. "

Alessio Fasano, MD, Direktör, MIBRC

• Icke-hormonella alternativ är effektiva vid behandling av klimakteriebesvär
• Forskare identifierar leverfibros 'avstängningsbrytare' hos möss