Estudo revela nova interferência entre micróbios intestinais e células tímicas em desenvolvimento

Os recém-nascidos enfrentam desafios imunológicos únicos imediatamente após o nascimento. À medida que saem de um ambiente fetal relativamente estéril, eles são abruptamente expostos a uma infinidade de antígenos estranhos, o fardo principal do qual está na forma de microbiota colonizando recentemente o trato gastrointestinal.

p Esses invasores estrangeiros que se multiplicam rapidamente representam, de longe, a maior ameaça ao sistema imunológico neonatal, que tem que reconhecer e classificar esses organismos como benignos, comensal ou patogênico.

p A pesquisa mostra que o "crosstalk" ou comunicação eficaz entre os primeiros micróbios e as células imunológicas da mucosa é essencial para a formação de comunidades microbianas saudáveis ​​e a promoção de um sistema imunológico que funcione bem.

p As células do sistema imunológico que participam da imunidade da mucosa se desenvolvem em um órgão denominado timo, localizado sob o esterno, acima do coração. Até agora, não está claro se os micróbios intestinais influenciam o desenvolvimento dessas células no timo no início da vida.

p Pesquisadores do Mucosal and Immunology Biology Research Center (MIBRC) no Massachusetts General Hospital agora relatam que os micróbios intestinais regulam o desenvolvimento de células imunológicas especializadas no timo que desempenham um papel crítico na tolerância da mucosa.

p Os resultados de sua extensa pesquisa foram publicados em Anais da National Academy of Scienc e, EUA esta semana. Nitya Jain, PhD, e colegas concentraram seus estudos em um subconjunto de células imunológicas que expressam o fator de transcrição PLZF.

p Essas células, coletivamente chamados de linfócitos inatos e semelhantes a inatos, normalmente funcionam na interface da barreira da mucosa intestinal e fornecem proteção imunológica nos locais da mucosa.

p Para estudar o desenvolvimento dessas células imunológicas no contexto dos micróbios intestinais, pesquisadores monocolonizaram camundongos livres de germes com um modelo humano comensal, Bacteroides fragilis, e demonstraram que essa única espécie de bactéria poderia restaurar o desenvolvimento de linfócitos PLZF + inatos e semelhantes a inatos no timo de camundongos infantis.

p Em outros estudos de prova de conceito, eles mostraram que um mutante B. fragilis sem expressão de polissacarídeo A (PSA) foi incapaz de fazer o mesmo, sugerindo que antígenos microbianos específicos podem regular esse processo de desenvolvimento no início da vida.

p Um déficit semelhante nessas células foi observado em camundongos mutantes que não apresentavam a expressão do receptor 2 do tipo Toll, um receptor que reconhece bactérias e componentes bacterianos, incluindo B. fragilis PSA, para iniciar respostas imunes protetoras do hospedeiro.

p Para entender como essa mensagem microbiana foi entregue às células tímicas em desenvolvimento, O grupo de Jain usou um novo modelo de camundongo para rastrear a migração de células do cólon para o timo.

p A estratégia de conversão de fotos, desenvolvido com a ajuda do grupo de Guillermo "Gary" Tearney do MGH no Wellman Center for Photomedicine, foi destacado no Journal of Visualized Experiments em 2018.

p Os pesquisadores mostraram que uma classe de células apresentadoras de antígenos, chamadas células dendríticas plasmocitoides (pDCs), são impressas por micróbios intestinais e migram do intestino para o timo no início da vida para regular o desenvolvimento dos linfócitos tímicos.

p Pela primeira vez, O grupo de Jain revelou "uma nova comunicação entre micróbios intestinais e células em desenvolvimento no timo, "diz Jain." Ele molda o 'repertório' imunológico no início da vida e afeta a forma como o hospedeiro responderá à doença ao longo da vida.

p Acredita-se que o desenvolvimento desequilibrado do microbioma intestinal de uma criança desempenhe um papel no desenvolvimento de doenças mais tarde na vida. Perturbar a microbiota na infância por antibióticos ou dieta, por exemplo, foi associada ao aumento do risco de alergias, asma e distúrbios autoimunes, incluindo doença celíaca e doença inflamatória intestinal (IBD).

p O grupo de Jain demonstra uma base mecanicista para essa observação. Eles mostram que as células PLZF + tímicas não se desenvolveram de forma eficiente em camundongos tratados com antibióticos de amplo espectro no início da vida, mas os ratos tratados mais tarde foram poupados.

p Jain diz que "parecia haver uma janela de tempo no início da vida quando as células imunológicas em desenvolvimento no timo eram particularmente suscetíveis à influência microbiana".

p Adicionalmente, o estudo mostra que o desenvolvimento alterado induzido por micróbios de células tímicas inatas e semelhantes a inatas no início da vida persiste até a idade adulta e leva ao aumento da suscetibilidade à colite experimental.

p Mais importante, a gravidade da doença pode ser moderada pela transferência de células PLZF + de camundongos que se desenvolveram com microbiota normal no início da vida, disse Jain.

p Ela adiciona, "Isso tem implicações significativas para o desenho de estratégias para tratar doenças autoimunes como a DII. Nossos estudos apontam para um caminho anteriormente inexplorado que pode ser desenvolvido como uma terapia celular adotiva para os pacientes."

p Alessio Fasano, Diretor do MIBRC, MD observa que evidências crescentes mostram que o desenvolvimento inicial de um estado imunológico saudável requer uma relação simbiótica ideal entre bebês em desenvolvimento e sua comunidade de microorganismos.

p Como 'escolhemos' nosso microbioma ideal para ensinar nosso sistema imunológico a nos defender em vez de nos prejudicar ainda é um grande ponto de interrogação. Nitya e seu grupo - pela primeira vez - lançaram luz sobre os primeiros mecanismos que são responsáveis ​​por estabelecer uma relação saudável entre o hospedeiro humano e o microbioma. "

Alessio Fasano, MD, Diretor, MIBRC

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