Une étude révèle une nouvelle diaphonie entre les microbes intestinaux et les cellules thymiques en développement

Les nouveau-nés sont confrontés à des défis immunologiques uniques immédiatement après la naissance. Au moment où ils quittent un environnement fœtal relativement stérile, ils sont brusquement exposés à une multitude d'antigènes étrangers, dont la charge principale est sous la forme du microbiote colonisant nouvellement le tractus gastro-intestinal.

Ces envahisseurs étrangers qui se multiplient rapidement représentent, de loin, la plus grande menace pour le système immunitaire néonatal, qui doit reconnaître et classer ces organismes comme bénins, commensal ou pathogène.

La recherche montre qu'une "diaphonie" ou une communication efficace entre les premiers microbes et les cellules immunitaires des muqueuses est essentielle à la formation de communautés microbiennes saines et à la promotion d'un système immunitaire qui fonctionne bien.

Les cellules du système immunitaire qui participent à l'immunité muqueuse se développent dans un organe appelé thymus situé sous le sternum au-dessus du cœur. Jusqu'à maintenant, on ne sait pas si les microbes intestinaux influencent le développement de ces cellules dans le thymus au début de la vie.

Des chercheurs du Mucosal and Immunology Biology Research Center (MIBRC) du Massachusetts General Hospital rapportent maintenant que les microbes intestinaux régulent le développement de cellules immunitaires spécialisées dans le thymus qui jouent un rôle essentiel dans la tolérance des muqueuses.

Les résultats de leurs recherches approfondies ont été publiés dans Actes de l'Académie nationale des sciences e, États-Unis cette semaine. Nitya Jain, Doctorat, et ses collègues ont concentré leurs études sur un sous-ensemble de cellules immunitaires qui expriment le facteur de transcription PLZF.

Ces cellules, collectivement appelés lymphocytes innés et de type inné, fonctionnent généralement à l'interface de la barrière muqueuse intestinale et fournissent une protection immunitaire au niveau des sites muqueux.

Pour étudier le développement de ces cellules immunitaires dans le contexte des microbes intestinaux, les chercheurs ont monocolonisé des souris sans germe avec un modèle commensal humain, Bacteroides fragilis, et a démontré que cette seule espèce de bactérie pouvait restaurer le développement de lymphocytes PLZF+ innés et de type inné dans le thymus de souris infantiles.

Dans d'autres études de preuve de concept, ils ont montré qu'un mutant B. fragilis dépourvu d'expression du polysaccharide A (PSA) était incapable de faire de même, suggérant que des antigènes microbiens spécifiques pourraient réguler ce processus de développement au début de la vie.

Un déficit similaire dans ces cellules a été observé chez des souris mutantes dépourvues de l'expression du récepteur Toll like 2, un récepteur qui reconnaît les bactéries et les composants bactériens, dont B. fragilis PSA, pour initier des réponses immunitaires protectrices de l'hôte.

Pour comprendre comment ce message microbien a été transmis aux cellules thymiques en développement, Le groupe de Jain a utilisé un nouveau modèle de souris pour suivre la migration des cellules du côlon vers le thymus.

La stratégie de photo-conversion, développé avec l'aide du groupe de Guillermo "Gary" Tearney de MGH au Wellman Center for Photomedicine, a été mis en évidence dans le Journal of Visualized Experiments en 2018.

Les chercheurs ont montré qu'une classe de cellules présentatrices d'antigènes appelées cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont imprimées par des microbes intestinaux et migrent de l'intestin vers le thymus au début de la vie pour réguler le développement des lymphocytes thymiques.

Pour la première fois, Le groupe de Jain a révélé « une nouvelle communication entre les microbes intestinaux et les cellules en développement du thymus, " dit Jain. "Il façonne le 'répertoire' immunitaire au début de la vie et affecte la façon dont l'hôte réagira à la maladie tout au long de la vie."

On pense que le développement déséquilibré du microbiome intestinal d'un nourrisson joue un rôle dans le développement de la maladie plus tard dans la vie. perturber le microbiote dans la petite enfance par des antibiotiques ou un régime, par exemple, a été associée à un risque accru d'allergies, l'asthme et les troubles auto-immuns, y compris la maladie cœliaque et la maladie inflammatoire de l'intestin (MICI).

Le groupe de Jain démontre une base mécaniste pour cette observation. Ils montrent que les cellules thymiques PLZF+ ne se sont pas développées efficacement chez les souris traitées avec des antibiotiques à large spectre au début de la vie, mais les souris traitées plus tard dans la vie ont été épargnées.

Jain dit qu'il "semblait y avoir une fenêtre de temps au début de la vie où le développement des cellules immunitaires dans le thymus était particulièrement sensible à l'influence microbienne".

En outre, l'étude montre que le développement altéré induit par les microbes des cellules thymiques innées et de type inné au début de la vie persiste jusqu'à l'âge adulte et conduit à une susceptibilité accrue à la colite expérimentale.

Surtout, la gravité de la maladie pourrait être modérée par le transfert de cellules PLZF+ de souris qui se sont développées avec un microbiote normal au début de la vie, dit Jain.

Elle ajoute, "Cela a des implications importantes pour la conception de stratégies de traitement des maladies auto-immunes telles que les MII. Nos études indiquent une voie jusqu'alors inexplorée qui pourrait être développée en tant que thérapie cellulaire adoptive pour les patients."

Directeur MIBRC Alessio Fasano, MD note que de plus en plus de preuves montrent que le développement précoce d'un état immunitaire sain nécessite une relation symbiotique idéale entre les nourrissons en développement et leur communauté de micro-organismes.

Comment nous «choisissons» notre microbiome idéal pour apprendre à notre système immunitaire à nous défendre plutôt que de nous nuire est toujours un grand point d'interrogation. Nitya et son groupe - pour la première fois - ont fait la lumière sur les tout premiers mécanismes chargés d'établir une relation saine entre l'hôte humain et le microbiome."

Alessio Fasano, MARYLAND, Réalisateur, MIBRC

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