Studie onthult nieuwe overspraak tussen darmmicroben en zich ontwikkelende thymuscellen

Pasgeborenen worden direct na de geboorte geconfronteerd met unieke immunologische uitdagingen. Als ze een relatief steriele foetale omgeving verlaten, ze worden abrupt blootgesteld aan een groot aantal vreemde antigenen, waarvan de grootste last de vorm is van de microbiota die het maag-darmkanaal nieuw koloniseert.

Deze snel vermenigvuldigende buitenlandse indringers vertegenwoordigen, verreweg, de grootste bedreiging voor het neonatale immuunsysteem, die deze organismen moet herkennen en classificeren als goedaardig, commensaal of pathogeen.

Onderzoek toont aan dat effectieve "overspraak" of communicatie tussen vroege microben en mucosale immuuncellen essentieel is voor de vorming van gezonde microbiële gemeenschappen en de bevordering van een goed functionerend immuunsysteem.

De cellen van het immuunsysteem die deelnemen aan de mucosale immuniteit, ontwikkelen zich in een orgaan dat de thymus wordt genoemd en dat zich onder het borstbeen boven het hart bevindt. Tot nu, het is onduidelijk of darmmicroben de ontwikkeling van deze cellen in de thymus op jonge leeftijd beïnvloeden.

Onderzoekers van het Mucosal and Immunology Biology Research Center (MIBRC) van het Massachusetts General Hospital melden nu dat darmmicroben de ontwikkeling van gespecialiseerde immuuncellen in de thymus reguleren die een cruciale rol spelen bij mucosale tolerantie.

De bevindingen van hun uitgebreide onderzoek werden gepubliceerd in Proceedings van de National Academy of Science e, VS deze week. Nitya Jain, doctoraat, en collega's richtten hun studies op een subset van immuuncellen die de transcriptiefactor PLZF tot expressie brengen.

Deze cellen, gezamenlijk aangeboren en aangeboren-achtige lymfocyten genoemd, functioneren doorgaans op het grensvlak van de darmmucosale barrière en bieden immuunbescherming op mucosale plaatsen.

Om de ontwikkeling van deze immuuncellen te bestuderen in de context van darmmicroben, onderzoekers monokoloniseerden kiemvrije muizen met een menselijk commensaal model, Bacteroides fragilis, en toonden aan dat deze enkele bacteriesoort de ontwikkeling van PLZF+ aangeboren en aangeboren-achtige lymfocyten in de thymus van jonge muizen zou kunnen herstellen.

In verdere proof-of-concept studies, ze toonden aan dat een mutant B. fragilis zonder expressie van Polysaccharide A (PSA) niet in staat was hetzelfde te doen, wat suggereert dat specifieke microbiële antigenen dit ontwikkelingsproces in het vroege leven zouden kunnen reguleren.

Een vergelijkbaar tekort in deze cellen werd waargenomen bij mutante muizen die de expressie van Toll-achtige receptor 2 misten, een receptor die bacteriën en bacteriële componenten herkent, inclusief B. fragilis PSA, gastheer beschermende immuunreacties initiëren.

Om te begrijpen hoe deze microbiële boodschap werd afgeleverd aan de zich ontwikkelende thymuscellen, De groep van Jain gebruikte een nieuw muismodel om de migratie van cellen van de dikke darm naar de thymus te volgen.

De fotoconversiestrategie, ontwikkeld met de hulp van MGH's Guillermo "Gary" Tearney's groep in het Wellman Center for Photomedicine, werd benadrukt in de Journal of Visualized Experiments in 2018.

Onderzoekers toonden aan dat een klasse van antigeenpresenterende cellen die plasmacytoïde dendritische cellen (pDC's) worden genoemd, worden ingeprent door darmmicroben en in het vroege leven migreren van de darm naar de thymus om de ontwikkeling van thymische lymfocyten te reguleren.

Voor de eerste keer, Jain's groep heeft "een nieuwe communicatie tussen darmmicroben en zich ontwikkelende cellen in de thymus onthuld, "zegt Jain. "Het vormt het immuunsysteem 'repertoire' in het vroege leven en beïnvloedt hoe de gastheer gedurende de hele levensduur op ziekte zal reageren."

Men denkt dat de onevenwichtige ontwikkeling van het darmmicrobioom van een baby een rol speelt bij de ontwikkeling van ziekten later in het leven. De microbiota in de kindertijd verstoren door antibiotica of een dieet, bijvoorbeeld, is in verband gebracht met een verhoogd risico op allergieën, astma en auto-immuunziekten waaronder coeliakie en inflammatoire darmziekte (IBD).

De groep van Jain demonstreert een mechanistische basis voor deze observatie. Ze laten zien dat thymus-PLZF+-cellen zich niet efficiënt ontwikkelden bij muizen die op jonge leeftijd werden behandeld met breedspectrumantibiotica, maar muizen die op latere leeftijd werden behandeld, werden gespaard.

Jain zegt dat er "een vroege levensfase leek te zijn toen de ontwikkeling van immuuncellen in de thymus bijzonder vatbaar waren voor microbiële invloeden."

Aanvullend, de studie toont aan dat door microben geïnduceerde veranderde ontwikkeling van aangeboren en aangeboren-achtige cellen van de thymus in het vroege leven aanhoudt tot in de volwassenheid en leidt tot een verhoogde gevoeligheid voor experimentele colitis.

belangrijk, de ernst van de ziekte kan worden gematigd door de overdracht van PLZF+-cellen van muizen die zich in het vroege leven ontwikkelden met een normale microbiota, zegt Jaïn.

Zij voegt toe, "Dit heeft belangrijke implicaties voor het ontwerp van strategieën om auto-immuunziekten zoals IBD te behandelen. Onze studies wijzen op een voorheen onontgonnen pad dat kan worden ontwikkeld als een adoptieve celtherapie voor patiënten."

MIBRC-directeur Alessio Fasano, MD merkt op dat groeiend bewijs aantoont dat vroege ontwikkeling van een gezonde immuunstaat een ideale symbiotische relatie vereist tussen zich ontwikkelende baby's en hun gemeenschap van micro-organismen.

Hoe we ons ideale microbioom 'kiezen' om ons immuunsysteem te leren ons te verdedigen in plaats van ons schade toe te brengen, is nog steeds een groot vraagteken. Nitya en haar groep hebben - voor de eerste keer - licht geworpen op de zeer vroege mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het tot stand brengen van een gezonde relatie tussen de menselijke gastheer en het microbioom."

Alessio Fasano, MD, Regisseur, MIBRC

• Niet-hormonale opties zijn effectief bij de behandeling van symptomen van de menopauze
• Onderzoekers identificeren leverfibrose 'uit-schakelaar' bij muizen