Undersøgelse afslører ny krydstale mellem tarmmikrober og udvikling af thymiske celler

Nyfødte står over for unikke immunologiske udfordringer umiddelbart efter fødslen. Da de forlader et relativt sterilt fostermiljø, de udsættes pludselig for et væld af fremmede antigener, den største byrde er i form af mikrobiotaen, der nyligt koloniserede mave -tarmkanalen.

Disse hurtigt formerende udenlandske angribere repræsenterer, langt, den største trussel mod det nyfødte immunsystem, som skal genkende og klassificere disse organismer som godartede, kommensal eller patogen.

Forskning viser, at effektiv "krydstale" eller kommunikation mellem tidlige mikrober og slimhindeimmunceller er afgørende for dannelsen af ​​sunde mikrobielle samfund og fremme af et velfungerende immunsystem.

Immunsystemets celler, der deltager i slimhindeimmunitet, udvikler sig i et organ kaldet thymus placeret under brystbenet over hjertet. Indtil nu, det har været uklart, om tarmmikrober påvirker udviklingen af ​​disse celler i thymus i det tidlige liv.

Forskere ved Mucosal and Immunology Biology Research Center (MIBRC) på Massachusetts General Hospital rapporterer nu, at tarmmikrober regulerer udviklingen af ​​specialiserede immunceller i thymus, der spiller en afgørende rolle i slimhinde -tolerance.

Resultaterne af deres omfattende forskning blev offentliggjort i Procedurer fra National Academy of Scienc e, USA i denne uge. Nitya Jain, Ph.d., og kolleger fokuserede deres undersøgelser på en delmængde af immunceller, der udtrykker transkriptionsfaktoren PLZF.

Disse celler, kaldes samlet medfødte og medfødte-lignende lymfocytter, fungerer typisk ved tarmslimhindebarrieregrænsefladen og giver immunbeskyttelse på slimhindesteder.

For at studere udviklingen af ​​disse immunceller i forbindelse med tarmmikrober, forskere monokoniserede kimfrie mus med en model human commensal, Bacteroides fragilis, og demonstrerede, at denne enkelt art af bakterier kunne genoprette udviklingen af ​​PLZF+ medfødte og medfødte-lignende lymfocytter i thymus hos spædbarnsmus.

I yderligere proof-of-concept undersøgelser, de viste, at en mutant B. fragilis uden udtryk for polysaccharid A (PSA) ikke var i stand til at gøre det samme, hvilket tyder på, at specifikke mikrobielle antigener kunne regulere denne udviklingsproces i det tidlige liv.

Et lignende underskud i disse celler blev observeret hos mutante mus, der manglede ekspression af Toll -lignende receptor 2, en receptor, der genkender bakterier og bakterielle komponenter, herunder B. fragilis PSA, at starte værtsbeskyttende immunrespons.

For at forstå, hvordan denne mikrobielle besked blev leveret til udvikling af thymiske celler, Jains gruppe brugte en ny musemodel til at spore migration af celler fra tyktarmen til thymus.

Fotokonverteringsstrategien, udviklet ved hjælp af MGHs Guillermo "Gary" Tearneys gruppe på Wellman Center for Photomedicine, blev fremhævet i Journal of Visualized Experiments i 2018.

Forskere viste, at en klasse af antigenpræsenterende celler kaldet plasmacytoid dendritiske celler (pDC'er) er præget af tarmmikrober og vandrer fra tarmen til thymus i det tidlige liv for at regulere udviklingen af ​​thymiske lymfocytter.

For første gang, Jains gruppe har afsløret "en ny kommunikation mellem tarmmikrober og udviklende celler i thymus, "siger Jain." Det former immunforsvarets 'repertoire' i det tidlige liv og påvirker, hvordan værten vil reagere på sygdom i hele levetiden. "

Den ubalancerede udvikling af et spædbarns tarmmikrobiom menes at spille en rolle i sygdomsudviklingen senere i livet. Forstyrrelse af mikrobiota i barndommen med antibiotika eller diæt, for eksempel, har været forbundet med øget risiko for allergi, astma og autoimmune lidelser, herunder cøliaki og inflammatorisk tarmsygdom (IBD).

Jains gruppe demonstrerer et mekanistisk grundlag for denne observation. De viser, at thymiske PLZF+ -celler ikke udviklede sig effektivt hos mus behandlet med bredspektret antibiotika i tidlige liv, men mus behandlet i senere liv blev skånet.

Jain siger, at der "syntes at være et tidligt vindue, da udviklingen af ​​immunceller i thymus var særlig modtagelige for mikrobiel indflydelse."

Derudover undersøgelsen viser, at mikrobeinduceret ændret udvikling af thymiske medfødte og medfødte-lignende celler i det tidlige liv vedvarer til voksenalderen og fører til øget modtagelighed for eksperimentel colitis.

Vigtigere, sygdommens sværhedsgrad kunne dæmpes ved overførsel af PLZF+ -celler fra mus, der udviklede sig med normal mikrobiota i tidlige liv, siger Jain.

Hun tilføjer, "Dette har betydelige konsekvenser for udformningen af ​​strategier til behandling af autoimmune lidelser som IBD. Vores undersøgelser peger på en tidligere uudforsket vej, der kan udvikles som en adoptiv celleterapi til patienter."

MIBRC -direktør Alessio Fasano, MD bemærker, at voksende bevis viser, at tidlig udvikling af en sund immunstatus kræver et ideelt symbiotisk forhold mellem spædbørn, der udvikler sig, og deres samfund af mikroorganismer.

Hvordan vi 'vælger' vores ideelle mikrobiom til at lære vores immunsystem at forsvare os frem for at skade os, er stadig et stort spørgsmålstegn. Nitya og hendes gruppe har-for første gang-belyst de meget tidlige mekanismer, der har ansvaret for at etablere et sundt forhold mellem den menneskelige vært og mikrobiomet. "

Alessio Fasano, MD, Direktør, MIBRC

• Ikke-hormonelle muligheder er effektive til behandling af symptomer på overgangsalderen
• Forskere identificerer leverfibrose 'off switch' hos mus