Studie zeigt neues Crosstalk zwischen Darmmikroben und sich entwickelnden Thymuszellen

Neugeborene stehen unmittelbar nach der Geburt vor einzigartigen immunologischen Herausforderungen. Da sie eine relativ sterile fötale Umgebung verlassen, sie werden schlagartig einer Vielzahl fremder Antigene ausgesetzt, die Hauptbelastung liegt in Form der Mikrobiota, die den Magen-Darm-Trakt neu besiedelt.

Diese sich schnell vermehrenden ausländischen Eindringlinge repräsentieren, bei weitem, die größte Bedrohung für das Immunsystem des Neugeborenen, die diese Organismen als gutartig erkennen und einstufen muss, kommensal oder pathogen.

Die Forschung zeigt, dass ein effektives "Crosstalk" oder die Kommunikation zwischen frühen Mikroben und mukosalen Immunzellen für die Bildung gesunder mikrobieller Gemeinschaften und die Förderung eines gut funktionierenden Immunsystems unerlässlich ist.

Die Zellen des Immunsystems, die an der Schleimhautimmunität beteiligt sind, entwickeln sich in einem Organ namens Thymus, das sich unter dem Brustbein über dem Herzen befindet. Bis jetzt, Es war unklar, ob Darmmikroben die Entwicklung dieser Zellen in der Thymusdrüse im frühen Leben beeinflussen.

Forscher des Mucosal and Immunology Biology Research Center (MIBRC) am Massachusetts General Hospital berichten nun, dass Darmmikroben die Entwicklung spezialisierter Immunzellen in der Thymusdrüse regulieren, die eine entscheidende Rolle bei der Schleimhauttoleranz spielen.

Die Ergebnisse ihrer umfangreichen Recherchen wurden in . veröffentlicht Proceedings der National Academy of Sciences e, USA diese Woche. Nitya Jain, Doktortitel, und Kollegen konzentrierten ihre Studien auf eine Untergruppe von Immunzellen, die den Transkriptionsfaktor PLZF exprimieren.

Diese Zellen, zusammenfassend als angeborene und angeborene Lymphozyten bezeichnet, Funktionieren typischerweise an der Grenzfläche der Darmschleimhautbarriere und bieten Immunschutz an Schleimhautstellen.

Um die Entwicklung dieser Immunzellen im Zusammenhang mit Darmmikroben zu untersuchen, Forscher monokolonisierten keimfreie Mäuse mit einem menschlichen Kommensale-Modell, Bacteroides fragilis, und zeigte, dass diese einzelne Bakterienart die Entwicklung von angeborenen und angeborenen PLZF+-Lymphozyten im Thymus von Säuglingsmäusen wiederherstellen kann.

In weiteren Proof-of-Concept-Studien sie zeigten, dass eine Mutante von B. fragilis, der die Expression von Polysaccharid A (PSA) fehlt, nicht in der Lage war, dasselbe zu tun, Dies deutet darauf hin, dass spezifische mikrobielle Antigene diesen frühen Entwicklungsprozess regulieren könnten.

Ein ähnliches Defizit in diesen Zellen wurde bei mutierten Mäusen beobachtet, denen die Expression des Toll-ähnlichen Rezeptors 2 fehlte. ein Rezeptor, der Bakterien und bakterielle Bestandteile erkennt, einschließlich B. fragilis PSA, um eine schützende Immunantwort des Wirts zu initiieren.

Um zu verstehen, wie diese mikrobielle Botschaft an sich entwickelnde Thymuszellen übermittelt wurde, Jains Gruppe verwendete ein neuartiges Mausmodell, um die Wanderung von Zellen vom Dickdarm in die Thymusdrüse zu verfolgen.

Die Fotokonvertierungsstrategie, entwickelt mit Hilfe der Gruppe von MGH Guillermo "Gary" Tearney am Wellman Center for Photomedicine, wurde 2018 im Journal of Visualized Experiments hervorgehoben.

Die Forscher zeigten, dass eine Klasse von Antigen-präsentierenden Zellen, die als plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) bezeichnet werden, von Darmmikroben geprägt werden und in jungen Jahren vom Darm in den Thymus wandern, um die Entwicklung von Thymus-Lymphozyten zu regulieren.

Zum ersten Mal, Jains Gruppe hat "eine neuartige Kommunikation zwischen Darmmikroben und sich entwickelnden Zellen in der Thymusdrüse, " sagt Jain. "Es prägt das Immunrepertoire im frühen Leben und beeinflusst, wie der Wirt während der gesamten Lebensspanne auf Krankheiten reagiert."

Es wird angenommen, dass die unausgewogene Entwicklung des Darmmikrobioms eines Säuglings eine Rolle bei der Krankheitsentwicklung im späteren Leben spielt. Störung der Mikrobiota im Säuglingsalter durch Antibiotika oder Diät, zum Beispiel, mit einem erhöhten Allergierisiko in Verbindung gebracht wurde, Asthma und Autoimmunerkrankungen einschließlich Zöliakie und entzündlicher Darmerkrankung (IBD).

Jains Gruppe zeigt eine mechanistische Grundlage für diese Beobachtung. Sie zeigen, dass sich Thymus-PLZF+-Zellen bei Mäusen, die im frühen Leben mit Breitbandantibiotika behandelt wurden, nicht effizient entwickelten. aber Mäuse, die im späteren Leben behandelt wurden, wurden verschont.

Jain sagt, dass es "ein frühes Lebenszeitfenster zu geben schien, in dem sich entwickelnde Immunzellen in der Thymusdrüse besonders anfällig für mikrobielle Einflüsse waren".

Zusätzlich, Die Studie zeigt, dass die mikrobeninduzierte veränderte Entwicklung von angeborenen und angeborenen Zellen des Thymus im frühen Leben bis ins Erwachsenenalter andauert und zu einer erhöhten Anfälligkeit für experimentelle Kolitis führt.

Wichtig, Der Schweregrad der Krankheit könnte durch den Transfer von PLZF+-Zellen von Mäusen, die sich in jungen Jahren mit normaler Mikrobiota entwickelten, gemildert werden, sagt Jaina.

Sie fügt hinzu, „Dies hat erhebliche Auswirkungen auf die Entwicklung von Strategien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie CED. Unsere Studien weisen auf einen bisher unerforschten Weg hin, der als adoptive Zelltherapie für Patienten entwickelt werden könnte.“

MIBRC-Direktor Alessio Fasano, MD stellt fest, dass zunehmende Beweise zeigen, dass die frühe Entwicklung eines gesunden Immunzustands eine ideale symbiotische Beziehung zwischen sich entwickelnden Säuglingen und ihrer Mikroorganismengemeinschaft erfordert.

Wie wir unser ideales Mikrobiom „wählen“, um unserem Immunsystem beizubringen, uns zu verteidigen, anstatt uns zu schaden, ist immer noch ein großes Fragezeichen. Nitya und ihre Gruppe haben - zum ersten Mal - die sehr frühen Mechanismen beleuchtet, die für die Herstellung einer gesunden Beziehung zwischen dem menschlichen Wirt und dem Mikrobiom verantwortlich sind."

Alessio Fasano, MD, Direktor, MIBRC

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