Lo studio rivela una nuova diafonia tra microbi intestinali e cellule timiche in via di sviluppo

I neonati affrontano sfide immunologiche uniche subito dopo la nascita. Quando lasciano un ambiente fetale relativamente sterile, sono improvvisamente esposti a una moltitudine di antigeni estranei, il cui onere maggiore è rappresentato dal microbiota che sta colonizzando di recente il tratto gastrointestinale.

Questi invasori stranieri in rapida moltiplicazione rappresentano, di gran lunga, la più grande minaccia per il sistema immunitario neonatale, che deve riconoscere e classificare questi organismi come benigni, commensale o patogeno.

La ricerca mostra che un'efficace "diafonia" o comunicazione tra i primi microbi e le cellule immunitarie della mucosa è essenziale per la formazione di comunità microbiche sane e la promozione di un sistema immunitario ben funzionante.

Le cellule del sistema immunitario che partecipano all'immunità della mucosa si sviluppano in un organo chiamato timo situato sotto lo sterno sopra il cuore. Fino ad ora, non è chiaro se i microbi intestinali influenzino lo sviluppo di queste cellule nel timo nei primi anni di vita.

I ricercatori del Mucosal and Immunology Biology Research Center (MIBRC) del Massachusetts General Hospital ora riferiscono che i microbi intestinali regolano lo sviluppo di cellule immunitarie specializzate nel timo che svolgono un ruolo fondamentale nella tolleranza della mucosa.

I risultati della loro vasta ricerca sono stati pubblicati in Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze e, Stati Uniti questa settimana. Nitya Jain, dottorato di ricerca, e colleghi hanno concentrato i loro studi su un sottoinsieme di cellule immunitarie che esprimono il fattore di trascrizione PLZF.

Queste cellule, chiamati collettivamente linfociti innati e simili a quelli innati, tipicamente funzionano all'interfaccia della barriera mucosa intestinale e forniscono protezione immunitaria nei siti della mucosa.

Per studiare lo sviluppo di queste cellule immunitarie nel contesto dei microbi intestinali, ricercatori hanno monocolonizzato topi privi di germi con un modello commensale umano, Bacteroides fragilis, e hanno dimostrato che questa singola specie di batteri potrebbe ripristinare lo sviluppo di linfociti innati e simili a PLZF+ nel timo di topi neonati.

In ulteriori studi di proof-of-concept, hanno mostrato che un mutante B. fragilis privo di espressione del polisaccaride A (PSA) non era in grado di fare lo stesso, suggerendo che antigeni microbici specifici potrebbero regolare questo processo di sviluppo precoce.

Un deficit simile in queste cellule è stato osservato nei topi mutanti che non avevano l'espressione del recettore Toll like 2, un recettore che riconosce batteri e componenti batteriche, compreso B. fragilis PSA, per avviare le risposte immunitarie protettive dell'ospite.

Per capire come questo messaggio microbico è stato consegnato alle cellule timiche in via di sviluppo, Il gruppo di Jain ha utilizzato un nuovo modello murino per tracciare la migrazione delle cellule dal colon al timo.

La strategia di conversione delle foto, sviluppato con l'aiuto del gruppo di Guillermo "Gary" Tearney di MGH presso il Wellman Center for Photomedicine, è stato evidenziato nel Journal of Visualized Experiments nel 2018.

I ricercatori hanno dimostrato che una classe di cellule presentanti l'antigene chiamate cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) vengono impresse dai microbi intestinali e migrano dall'intestino al timo nei primi anni di vita per regolare lo sviluppo dei linfociti timici.

Per la prima volta, Il gruppo di Jain ha rivelato "una nuova comunicazione tra i microbi intestinali e le cellule in via di sviluppo nel timo, " dice Jain. "Forma il 'repertorio' immunitario nei primi anni di vita e influenza il modo in cui l'ospite risponderà alla malattia per tutta la durata della vita".

Si pensa che lo sviluppo sbilanciato del microbioma intestinale di un bambino svolga un ruolo nello sviluppo della malattia più avanti nella vita. Disturbo del microbiota nell'infanzia con antibiotici o dieta, Per esempio, è stato collegato a un aumento del rischio di allergie, asma e malattie autoimmuni tra cui la celiachia e la malattia infiammatoria intestinale (IBD).

Il gruppo di Jain dimostra una base meccanicistica per questa osservazione. Mostrano che le cellule timiche PLZF+ non si sono sviluppate in modo efficiente nei topi trattati con antibiotici ad ampio spettro nei primi anni di vita, ma i topi trattati in età avanzata furono risparmiati.

Jain afferma che "sembrava esserci una finestra temporale della prima infanzia in cui lo sviluppo di cellule immunitarie nel timo era particolarmente suscettibile all'influenza microbica".

Inoltre, lo studio mostra che lo sviluppo alterato indotto dai microbi delle cellule timiche innate e innate nei primi anni di vita persiste nell'età adulta e porta ad una maggiore suscettibilità alla colite sperimentale.

È importante sottolineare che la gravità della malattia potrebbe essere moderata dal trasferimento di cellule PLZF+ da topi che si sono sviluppati con un microbiota normale nei primi anni di vita, dice Jain.

lei aggiunge, "Ciò ha implicazioni significative per la progettazione di strategie per il trattamento di disturbi autoimmuni come l'IBD. I nostri studi indicano un percorso precedentemente inesplorato che potrebbe essere sviluppato come terapia cellulare adottiva per i pazienti".

Il Direttore del MIBRC Alessio Fasano, MD osserva che prove crescenti mostrano che lo sviluppo precoce di uno stato immunitario sano richiede una relazione simbiotica ideale tra i bambini in via di sviluppo e la loro comunità di microrganismi.

Il modo in cui "scegliamo" il nostro microbioma ideale per insegnare al nostro sistema immunitario a difenderci piuttosto che a danneggiarci è ancora un grosso punto interrogativo. Nitya e il suo gruppo, per la prima volta, hanno fatto luce sui primissimi meccanismi che hanno il compito di stabilire una sana relazione tra l'ospite umano e il microbioma".

Alessio Fasano, dottore, Direttore, MIBRC

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