Tyrimas atskleidžia naują žarnyno mikrobų ir besivystančių užkrūčio ląstelių susigrūdimą

Naujagimiai iškart po gimimo susiduria su unikaliais imunologiniais iššūkiais. Kadangi jie išeina iš gana sterilios vaisiaus aplinkos, jie staiga susiduria su daugybe svetimų antigenų, kurios pagrindinė našta yra mikrobiota, naujai kolonizuojanti virškinimo traktą.

Šie sparčiai daugėjantys užsienio užpuolikai reiškia, toli gražu, didžiausia grėsmė naujagimių imuninei sistemai, kuri turi atpažinti ir klasifikuoti šiuos organizmus kaip gerybinius, komensinis arba patogeninis.

Tyrimai rodo, kad veiksmingas „susikirtimas“ arba bendravimas tarp ankstyvųjų mikrobų ir gleivinės imuninių ląstelių yra būtinas sveikų mikrobų bendruomenių formavimui ir gerai veikiančios imuninės sistemos skatinimui.

Imuninės sistemos ląstelės, dalyvaujančios gleivinės imunitete, vystosi organe, vadinamame užkrūčio liaukos, esančios po krūtinkauliu virš širdies. Iki dabar, buvo neaišku, ar žarnyno mikrobai turi įtakos šių ląstelių vystymuisi užkrūčio liaukoje ankstyvame gyvenime.

Masačusetso bendrosios ligoninės Gleivinės ir imunologijos biologijos tyrimų centro (MIBRC) tyrėjai dabar praneša, kad žarnyno mikrobai reguliuoja specializuotų imuninių ląstelių vystymąsi užkrūčio liaukoje, kurios atlieka lemiamą vaidmenį gleivinės tolerancijoje.

Jų išsamių tyrimų išvados buvo paskelbtos Nacionalinės mokslų akademijos darbai e, JAV šią savaitę. Nitya Jain, Daktaras, ir kolegos savo tyrimus sutelkė į imuninių ląstelių pogrupį, kuris išreiškia transkripcijos faktorių PLZF.

Šios ląstelės, bendrai vadinami įgimtais ir įgimtais limfocitais, paprastai veikia žarnyno gleivinės barjero sąsajoje ir užtikrina imuninę apsaugą gleivinės vietose.

Norėdami ištirti šių imuninių ląstelių vystymąsi žarnyno mikrobų kontekste, tyrėjai monokolonizavo peles be gemalų su pavyzdiniu žmogaus komensalu, Bacteroides fragilis, ir parodė, kad ši vienintelė bakterijų rūšis gali atkurti PLZF+ įgimtų ir įgimtų limfocitų vystymąsi pelių kūdikiams.

Tolesniuose koncepcijos įrodymo tyrimuose jie parodė, kad mutantas B. fragilis, neturintis polisacharido A (PSA) ekspresijos, negalėjo to padaryti, tai rodo, kad specifiniai mikrobiniai antigenai gali reguliuoti šį ankstyvojo gyvenimo vystymosi procesą.

Panašus šių ląstelių trūkumas buvo pastebėtas pelėms mutantėms, kurioms trūko Toll tipo receptoriaus 2 ekspresijos, receptorius, atpažįstantis bakterijas ir bakterijų komponentus, įskaitant B. fragilis PSA, inicijuoti šeimininko apsauginį imuninį atsaką.

Norėdami suprasti, kaip šis mikrobų pranešimas buvo pristatytas besivystančioms užkrūčio ląstelėms, Jaino grupė naudojo naują pelės modelį, kad stebėtų ląstelių migraciją iš gaubtinės žarnos į užkrūčio liauką.

Nuotraukų konvertavimo strategija, sukurtas padedant MGH Guillermo "Gary" Tearney grupei Wellmano fotomedicinos centre, buvo paryškintas vizualizuotų eksperimentų žurnale 2018 m.

Tyrėjai parodė, kad antigeną pateikiančių ląstelių klasė, vadinama plazmacitoidinėmis dendritinėmis ląstelėmis (pDC), yra įspausta žarnyno mikrobų ir ankstyvame gyvenime migruoja iš žarnyno į užkrūčio liauką, kad reguliuotų užkrūčio limfocitų vystymąsi.

Pirmą kartą, Jaino grupė atskleidė „naują ryšį tarp žarnyno mikrobų ir besivystančių užkrūčio ląstelių, "sako Jainas." Tai formuoja imuninį "repertuarą" ankstyvame gyvenime ir daro įtaką šeimininko reakcijai į ligas visą gyvenimą. "

Manoma, kad nesubalansuotas kūdikio žarnyno mikrobiomos vystymasis turi įtakos ligos vystymuisi vėliau. Mikrobiotos sutrikimas kūdikystėje naudojant antibiotikus ar dietą, pavyzdžiui, yra susijęs su padidėjusia alergijos rizika, astma ir autoimuniniai sutrikimai, įskaitant celiakiją ir uždegiminę žarnyno ligą (IBD).

Jaino grupė demonstruoja vieną mechaninį šio stebėjimo pagrindą. Jie rodo, kad užkrūčio liaukos PLZF+ ląstelės nebuvo efektyviai išsivysčiusios pelėms, gydytoms plataus spektro antibiotikais ankstyvame gyvenime, tačiau vėlesniame amžiuje gydytų pelių buvo išvengta.

Jainas sako, kad „atsirado ankstyvo gyvenimo laikotarpis, kai užkrūčio liaukos imuninės ląstelės buvo ypač jautrios mikrobų poveikiui“.

Be to, tyrimas rodo, kad mikrobų sukeltas pakitęs užkrūčio įgimtų ir įgimtų ląstelių vystymasis ankstyvame gyvenime išlieka iki pilnametystės ir padidina jautrumą eksperimentiniam kolitui.

Svarbu, ligos sunkumą galima sušvelninti perkeliant PLZF+ ląsteles iš pelių, kurios ankstyvame gyvenime susiformavo su normalia mikrobiota, sako Jainas.

Ji priduria, "Tai turi reikšmingos įtakos autoimuninių sutrikimų, tokių kaip IBD, gydymo strategijų kūrimui. Mūsų tyrimai rodo anksčiau neištirtą būdą, kuris gali būti sukurtas kaip pacientų ląstelių terapija."

MIBRC direktorius Alessio Fasano, MD pažymi, kad vis daugiau įrodymų rodo, kad ankstyvam sveikos imuninės būklės vystymuisi reikia idealių simbiotinių santykių tarp besivystančių kūdikių ir jų mikroorganizmų bendruomenės.

Tai, kaip mes „pasirenkame“ savo idealų mikrobiomą, kad išmokytume savo imuninę sistemą mus ginti, o ne kenkti, vis dar yra didelis klaustukas. Nitya ir jos grupė-pirmą kartą-nušvietė labai ankstyvus mechanizmus, kurie yra atsakingi už sveikų santykių tarp žmogaus šeimininko ir mikrobiomos sukūrimą “.

Alessio Fasano, MD, Direktorius, MIBRC

• Nehormoniniai variantai yra veiksmingi gydant menopauzės simptomus
• Mokslininkai nustato pelių kepenų fibrozės „išjungimo jungiklį“